DAYBUE (Trofinetide) é o primeiro medicamento aprovado para o tratamento da Síndrome de Rett em crianças acima de 2 anos e adultos

Foi aprovado pelo FDA, órgão regulador americano, em março de 2023. E foi disponibilizado nos EUA em Abril/2023.

O Daybue foi desenvolvido inicialmente pela Neuren Pharmaceuticals, uma empresa australiana. Em 2018, a Acadia Pharmaceuticals firmou um contrato de licença exclusiva com a Neuren para o desenvolvimento e comercialização do trofinetide para o tratamento da Síndrome de Rett e outras indicações na América do Norte. A partir de 2019 a Acadia conduziu testes clínicos nos EUA e em 2022 solicitou a aprovação regulatória para comercializar o medicamento nos EUA. Em julho de 2023 o acordo da Acadia com a Neuren foi expandido para os demais países, desta forma a Acadia poderá comercializar o trofinetide no mundo todo. A Acadia divulgou em seu press release de jul/23 que seus planos são buscar a aprovação no Canadá até 2024; seguido  por Europa, Asia e posteriormente demais países. Não foi mencionada nenhuma data alvo para Brasil e demais países da America do Sul.

Teste clínico e resultados

DAYBUE foi testado anteriormente em vários ensaios clínicos em indivíduos com síndrome de Rett. Um ensaio clínico em adultos (iniciado em 2012) e um ensaio clínico em pediatria (iniciado em 2016) avaliaram sua segurança e tolerabilidade.

A aprovação do DAYBUE pela FDA é baseada no ensaio clínico LavenderTM, que começou em 2019 e avaliou 187 pacientes entre 5 e 20 anos por 12 semanas: 94 receberam o medicamento e 93 receberam placebo.  24 pacientes desistiram do teste ao longo do período de 12 semanas e 153 optaram por continuar recebendo o medicamento numa fase de extensão de 40 semanas. Destes 153, 46% desistiram de tomar o trofinetide ao longo do período de 40 semanas.

Os resultados do teste foram avaliados em 2 escalas: RSBQ e CGI. RSBQ é um questionário que respondido por cuidadores para avaliar comportamentos e características emocionais das pessoas com Rett. O CGI é um avaliação de melhora clínica respondida pela equipe clínica do paciente para avaliar a evolução da severidade dos sintomas.

O gráfico do RSBQ mostra uma melhora incremental de 3,2% nos pacientes que tomaram o medicamento vs. os que tomaram o placebo durante o teste.

Imagem extraída de https://reverserett.org/

Já a escala clínica de avaliação (CGI) mostra que 13% dos pacientes melhoraram bastante (vs 4,7% no placebo); 24,7% apresentaram melhoras pequenas (vs 10,5% no placebo) e 61% dos pacientes que receberam o trofinetide não apresentaram nenhuma melhora (vs. 81,4% no placebo).

Imagem extraída de https://reverserett.org/

Mecanismo de ação

O trofinetide é uma versão sintética de uma molécula natural conhecida como tripeptídeo glicina-prolina-glutamato (GPE) ou glicopromato. O glicopromato é um fragmento de proteína que se acredita diminuir a neuroinflamação e promover o desenvolvimento de conexões entre os neurônios no cérebro – um processo que é prejudicado em pacientes com Rett.

O mecanismo pelo qual o trofinetide exerce efeitos terapêuticos em pacientes com Síndrome de Rett é desconhecido. Em estudos com animais, o trofinetide demonstrou aumentar a ramificação de dendritos e os sinais de plasticidade sináptica.

Efeitos esperados

Participantes do teste relataram melhoras em sintomas comportamentais, de comunicação e físicos, como ser capaz de responder a uma escolha quando perguntado por seus pais, ou redução na estereotipia manual.

Efeitos colaterais reportados:

No estudo, os efeitos colaterais mais comuns foram diarreia (82%) e vômito (29%).

Diarréia e perda de peso são efeitos colaterais significativos, mas potencialmente controláveis.

A diarreia foi o efeito colateral mais comum. A maioria foi de gravidade leve a moderada. Metade dos pacientes teve diarreia persistente ou recorrência mesmo após interrupções, reduções ou adição de medicamentos antidiarreicos.

Além da diarreia, vômitos foram relatados em 29% dos pacientes que tomaram DAYBUE.

19% dos pacientes que receberam DAYBUE tiveram efeitos colaterais que levaram à desistência do estudo, com a maioria das desistências devido à diarreia.

Outras reações adversas reportadas foram: febre (9% vs 4% no placebo), convulsão (9% vs 6% no placebo), ansiedade (8% vs 1% no placebo), diminuição do apetite (8% vs 2% no placebo), fadiga (8% vs 2% no placebo) e nasofaringite (5% vs. 1% no placebo).

Dosagem

DAYBUE está disponível na forma de solução oral (200mg/mL).

O medicamento é uma solução líquida, administrada por via oral ou através de um tubo de gastrostomia e a dose varia de acordo com o peso do paciente.

Preço

A Acadia anunciou em seu webcast que o preço de tabela do DAYBUE é de US$ 21,10 por mL. Isso chega a US$9,5 mil por vidro de 450 mL. Dada a dosagem incluída nas informações de prescrição, o custo por paciente, dependendo do peso, será entre US$385 mil e US$924 mil por ano.

Quando o Daybue estará disponível no Brasil

Para que o medicamento possa ser comercializado no Brasil, ele precisa ser registrado na ANVISA. Quem solicita o registro é o laboratório que vai comercializar. Desta forma, precisamos aguardar a Acadia Pharmaceuticals solicitar o registro. Conforme informado acima a Acadia divulgou como prioridades Canadá, Europa e Asia. Brasil não está entre estas prioridades.

Uma vez que o medicamento seja registrado, visto que é um medicamento de alto custo, deveríamos pleitear a incorporação do medicamento pelo SUS e ANS.

Por enquanto o medicamento pode ser importado através de importação direta. Há diversas empresas especializadas neste serviço: Medex, Primedicin, Central Pharma, entre outras. Nestes casos basta o médico prescrever a medicação e a família ter recurso para pagar o medicamento. A assessoria faz todo o processo e o medicamento é entregue na casa da família.

Fontes: https://daybue.com; https://reverserett.org e demais notícias publicadas em https://abrete.org.br/pesquisas ao longo dos anos de realização dos testes.