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Trofinetide mostra eficácia em teste de fase III, mas com preocupações quanto a efeitos colaterais e segurança do teste

No dia 06/dez/21 a Acadia Pharmaceuticals Inc. relatou dados positivos do teste de fase III com o Trofinetide, medicamento experimental para a Síndrome de Rett. A Síndrome de Rett é um distúrbio neurológico raro, que ainda não tem terapia medicamentosa aprovada. Embora os resultados sejam animadores, há preocupações com o perfil de segurança e tolerabilidade do medicamento – que podem dificultar sua potencial aprovação e aceitação.

O Trofinetide (anteriormente NNZ-2566) é uma versão farmacologicamente melhorada do glicopromato, um fragmento de proteína que se acredita diminuir a neuroinflamação e promover o desenvolvimento de conexões entre os neurônios no cérebro – um processo que é prejudicado em pacientes com Rett.

O teste de fase 3 LAVENDER (NCT04181723) avaliou a segurança e eficácia do Trofinetide em 187 meninas e mulheres jovens, com idades entre 5 e 20 anos, com Síndrome de Rett. Os participantes, recrutados em centros clínicos nos EUA, foram aleatoriamente designados para receber 30-60 mL de Trofinetide ou um placebo, duas vezes por dia durante 12 semanas. A idade média dos pacientes era de 10,9 anos, com mais da metade (54,3%) com menos de 11 anos e 20,1% com 16-20 anos de idade.

Os principais objetivos do ensaio eram avaliar as mudanças nos sintomas neurocomportamentais centrais, medidos por cuidadores usando o Rett Syndrome Behavior Questionnaire (RSBQ), e por médicos por meio da Escala de Impressão Clínica Global-Melhoria (CGI-I).

O RSBQ compreende oito eixos: humor geral, problemas respiratórios, comportamento das mãos, movimentos do rosto, balanço do corpo / rosto sem expressão, comportamentos noturnos, medo / ansiedade e andar / ficar em pé.

Mudanças nas habilidades de comunicação, avaliadas com as Escalas de Comportamento Simbólico e Comunicação preenchidas pelo cuidador, Lista de Verificação de Perfil de Desenvolvimento Infantil Infantil – Pontuação de Composição Social (CSBS-DP-IT-Social), era um objetivo secundário importante.

Os resultados mostraram que o teste atingiu seus objetivos principais, com os pacientes tratados com Trofinetide exibindo reduções significativas nos sintomas neurocomportamentais em relação aos que receberam um placebo.

Os eixos RSBQ que mostraram as maiores reduções incluíram medo / ansiedade e balanço do corpo / rosto sem expressão, seguidos por problemas respiratórios e andar / ficar em pé.

O Trofinetide também foi significativamente superior ao placebo na melhoria das habilidades de comunicação do paciente, atendendo ao principal objetivo secundário do estudo.

No entanto, o medicamento rendeu uma taxa de descontinuação de 17,2% no estudo de Fase III devido a eventos adversos emergentes do tratamento, em comparação com 2,1% no grupo do placebo. Os efeitos adversos mais comumente observados foram diarreia (80,6% para o grupo de tratamento, 19,1% para o grupo de placebo) e vômitos (26,9% do grupo de tratamento, 9,6% de placebo).

A Acádia destacou que a maioria das incidências de diarreia (97,3%) e vômito (96%) foi classificada como leve a moderada. A taxa de eventos adversos graves no estudo LAVENDER foi de 3,2% para cada grupo.

Mais de 95% dos pacientes que completaram LAVENDER optaram por se inscrever no estudo de extensão LILAC aberto (NCT04279314), no qual eles receberão o medicamento por mais 9 meses. Após completar o LILAC, os pacien]

tes elegíveis podem continuar o tratamento por mais de 2,5 anos em um segundo ensaio de extensão, denominado LILAC-2 (NCT04776746).

O presidente da Acadia, Srdjan Stankovich, disse que os resultados de eficácia do ensaio foram consistentes em todas as faixas etárias e gravidades da doença. A empresa está planejando uma reunião de pré-aplicação de novo medicamento com a Food and Drug Administration dos EUA no primeiro trimestre de 2022.

Analistas de mercado que acompanham a empresa acreditam que o Trofinetide provavelmente obterá a aprovação da FDA como a primeira terapia medicamentosa para pacientes com Rett, mas pontuam que a alta taxa de diarreia e vômitos “adiciona uma camada de complexidade” às suas perspectivas de aprovação.

As taxas de diarreia e vômito na fase III foram ainda maiores do que aquelas observadas com a mesma dose (200 mg) no estudo de fase II, que mostrou diarreia em 56% dos destinatários do medicamento em estudo versus 4% para placebo e taxas de vômito de 22% versus 13 %, ele apontou.

A Acádia, em conferência com investidores, mencionou que a maioria dos pacientes com Rett já está sob medicação para constipação, o que tornaria o efeito colateral da diarreia de certa forma positivo, uma vez que tem sido administrável e permite aos médicos encerrar o tratamento concomitante para a constipação.

Analistas questionam, por outro lado, se o efeito adverso pode comprometer a segurança do teste. As medidas de avaliação são subjetivas e dependem da resposta de cuidadores e médicos. Como a mudança de constipação para diarreia teria sido improvável com placebo, na presença do quadro de diarreia o efeito de teste cego pode ter sido comprometido. Sabendo que estavam no grupo do medicamento, as avaliações subjetivas podem ter sido influenciadas. “Isso levanta alguma preocupação de que cuidadores e médicos deixaram de ser cegos inadvertidamente”, disse Chris Howerton.

A Acádia lançou um ensaio de Fase 2/3, denominado DAFFODIL (NCT04988867), para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética do medicamento em até 10 crianças com idades entre 2 a 5, com síndrome de Rett. O ensaio de 12 semanas está atualmente recrutando crianças, pesando pelo menos 9 kg (cerca de 20 libras), em seus cinco centros clínicos nos EUA. Todos os participantes receberão 10–30 mL de Trofinetide duas vezes ao dia, e o estudo está previsto para ser concluído em julho de 2023.

Traduzido de Pharmaintelligence

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