O TSHA-102, uma terapia genética experimental para a síndrome de Rett que está sendo desenvolvida pela Taysha Gene Therapies, normalizou com segurança e eficácia os níveis de MeCP2 – a proteína ausente ou defeituosa na maioria dos pacientes com Rett – no cérebro e melhorou significativamente a sobrevida em um modelo animal, mostra um estudo.

Os dados sugerem que este tratamento experimental pode superar um problema comum de estratégias de terapia gênica direcionadas a MECP2: níveis excessivos de MeCP2, que são tóxicos para as células.

“Tem sido um desafio encontrar uma abordagem que possa regular adequadamente a expressão de MECP2 na síndrome de Rett”, disse Sarah Sinnett, PhD, em um comunicado à imprensa. Sinnett é a primeira autora do estudo e professora assistente no departamento de pediatria do Southwestern Medical Center da University of Texas (UT Southwestern).

Steven Gray, PhD, autor sênior do estudo e consultor científico chefe da Taysha Gene Therapies, disse que “o mecanismo de loop de feedback autorregulatório integrado no TSHA-102, trabalho que foi iniciado em meu laboratório em 2007, é uma abordagem completamente nova que permite a expressão regulada de MECP2 célula a célula. ”

Esse recurso inovador do TSHA-102 diminui significativamente o risco da tradução da terapia para humanos, disse Suyash Prasad, diretor médico chefe de Taysha e chefe de pesquisa e desenvolvimento.

Essas descobertas pré-clínicas apóiam a intenção da Taysha de apresentar pedidos às agências regulatórias no final deste ano, buscando autorização para iniciar os ensaios clínicos da terapia genética. A empresa espera lançar o primeiro ensaio clínico de Fase 1/2 do TSHA-102 até o final deste ano.

O estudo, “Engineered microRNA-based regulatory element permits safe high-dose miniMECP2 gene therapy in Rett mice,”, foi publicado na revista Brain.

A síndrome de Rett é um distúrbio do neurodesenvolvimento raro que afeta quase exclusivamente mulheres. É causada principalmente por mutações no gene MECP2, localizado no cromossomo X (um dos cromossomos sexuais). Este gene fornece instruções para produzir a proteína MeCP2, que está envolvida na função e comunicação das células nervosas, e regula as atividades de outros genes.

Normalmente, uma pessoa carrega duas cópias de um gene, uma herdada da mãe e a outra do pai. Um processo que ocorre apenas no sexo feminino, denominado inativação do cromossomo X, leva ao mosaicismo, que se refere à presença de grupos de células geneticamente distintos no corpo. As pacientes com Rett do sexo feminino normalmente apresentam um padrão de mosaico de células que produzem uma proteína MeCP2 funcional e células com uma proteína defeituosa ou ausente.

Ao entregar uma cópia saudável de um gene mutante causador de doenças às células, a terapia genética surgiu como um tratamento potencial para Rett. No entanto, o desenvolvimento de uma terapia genética segura e eficaz é ainda desafiado pelo “mosaicismo relacionado a Rett e a necessidade de regular o MECP2 de modo que não cause toxicidade relacionada à superexpressão”, disse Prasad.

O TSHA-102 de Taysha foi projetado para superar os dois desafios. Ele usa um vírus adeno-associado modificado e inofensivo, sorotipo 9, para entregar uma sequência otimizada de DNA às células. Esta sequência contém uma versão funcional mais curta do gene MECP2 (miniMECP2), um “interruptor” que permite que o gene seja ativado exclusivamente nas células nervosas e um supressor auto-regulador denominado “miRNA-responsive auto-regulatory elemento” (elemento auto-regulador responsivo ao miRNA), ou miRARE.

Este novo elemento representa um mecanismo embutido que suprime a ativação do miniMECP2 na presença de altos níveis de MeCP2, minimizando assim a possibilidade de produção de níveis excessivos e tóxicos de MeCP2.

No estudo atual, Gray e sua equipe compararam a segurança e eficácia do TSHA-102 com as de duas outras estratégias – uma que fornece um gene MECP2 de comprimento total e outra que fornece o miniMECP2 sem miRARE – em um modelo de camundongo com síndrome de Rett . Todos os tratamentos foram administrados diretamente no canal espinhal do animal, de modo a atingir facilmente o cérebro e a medula espinhal.

Os resultados mostraram que o TSHA-102 estendeu significativamente a sobrevivência dos camundongos em 56%, enquanto nenhum benefício de sobrevivência foi observado com as outras duas estratégias de terapia genética. Além disso, a entrega de um gene MECP2 de comprimento total a ratos saudáveis ​​foi associada a um perfil de toxicidade inaceitável.

Os efeitos colaterais comportamentais de cada abordagem também foram explorados em camundongos saudáveis. Os dados demonstraram que os camundongos administrados com TSHA- tiveram significativamente menos anormalidades comportamentais do que aqueles administrados com qualquer uma das outras duas terapias.

Além disso, o tratamento com TSHA-102 resultou em níveis distintos de ativação de MECP2 em diferentes regiões do cérebro, com significativamente mais células nervosas na ponte e mesencéfalo – duas regiões afetadas por Rett – mostrando maior ativação de MECP2 no camundongo com Rett do que em camundongos saudáveis. Isso sugere que o TSHA-102 promoveu níveis de ativação do MECP2 semelhantes ao normal.

Os resultados destacaram que “a inserção de miRARE… melhorou muito a segurança da transferência do gene miniMECP2 sem comprometer a eficácia”, escreveram os pesquisadores.

“É claro que a doença é reversível e estou animado com o fato de que essa nova estratégia pode nos permitir fazer a diferença no manejo da doença”, disse Sinnett.

Além da síndrome de Rett, a plataforma miRARE de Taysha pode ser útil para tratar “outras doenças do sistema nervoso central que requerem expressão regulada de genes”, acrescentou Prasad.

As terapias genéticas de Taysha estão sendo desenvolvidas em colaboração com a Cleveland Clinic, a UT Southwestern, a Catalent e a Yale University.

Em março, a empresa enfatizou que os pacientes com síndrome de Rett recebendo as vacinas Johnson & Johnson ou AstraZeneca-Oxford COVID-19 ainda poderiam participar de futuros testes clínicos TSHA-102, devido aos diferentes vírus usados em cada abordagem.

Traduzido de Rett Syndrome News Digest