Foram observadas melhorias duradouras em domínios clínicos consistentes tanto em pacientes adultos quanto pediátricos, incluindo habilidades motoras, comunicação e socialização, função autonômica e controle de crises 

Além disso, foi identificado um perfil de segurança encorajador em pacientes adultos (até 52 semanas) e pediátricos (até 22 semanas) com diferentes perfis de mutação genética 

Dados de longo prazo em pacientes adultos demonstraram melhorias sustentadas e novas em várias medidas de eficácia e domínios clínicos após a conclusão da redução gradual de esteroides. Por exemplo, o primeiro paciente conseguiu sentar sem assistência pela primeira vez em mais de uma década, normalizou o sono e estabilizou as crises, enquanto o segundo paciente apresentou melhorias nas estereotipias das mãos e na respiração, além de ficar livre de crises convulsivas por 8,5 meses com 25% menos de medicação anticonvulsivante. 

Os dados iniciais dos dois primeiros pacientes pediátricos também mostraram melhorias em várias medidas de eficácia e domínios clínicos, com evidências precoces de ganhos no desenvolvimento. Por exemplo, o primeiro paciente teve melhora na função das mãos, coordenação motora grossa e habilidades de recepção visual e linguagem receptiva. O segundo paciente ganhou a capacidade de levantar-se da cadeira e subir escadas, além de aumentar os dias sem crises convulsivas. 

O Comitê de Monitoramento de Dados e Segurança (IDMC) aprovou o pedido da empresa para avançar precocemente para o segundo grupo (alta dose) no teste pediátrico REVEAL. A aplicação está prevista para o terceiro trimestre de 2024, após a revisão dos dados iniciais de segurança do primeiro paciente de dose alta no teste com adolescentes e adultos. 

A Taysha Gene Therapies, uma empresa de biotecnologia em estágio clínico focada no desenvolvimento de terapias genéticas baseadas em vírus adeno-associados (AAV) para doenças monogênicas graves do sistema nervoso central, anunciou hoje dados clínicos positivos de longo prazo do teste REVEAL de fase 1/2 em andamento com adolescentes e adultos e dados clínicos iniciais do teste pediátrico REVEAL, que avalia a terapia genética TSHA-102 no tratamento da Síndrome de Rett.

“Estamos muito encorajados pelo perfil de segurança e pela ampla resposta clínica observada em vários domínios, tanto em pacientes adultos quanto pediátricos com diferentes perfis de mutação genética, que receberam a dose baixa de TSHA-102”, disse Sean P. Nolan, Presidente da Taysha. “Os dados de acompanhamento de longo prazo indicam uma resposta duradoura com melhorias sustentadas e novas em vários domínios clínicos em pacientes adultos, e, o que é ainda mais importante, os pacientes pediátricos também mostraram melhorias iniciais em domínios clínicos consistentes, com evidências precoces de ganhos no desenvolvimento após o tratamento com TSHA-102. Acreditamos que essas melhorias em pacientes adultos e pediátricos reforçam ainda mais o potencial do TSHA-102 para ser transformador em uma ampla gama de pacientes com Síndrome de Rett.”

Teste REVEAL Fase 1/2 com Adolescentes e Adultos (Canadá e EUA) 

Dra. Elsa Rossignol, neuropediatra e Investigadora Principal do teste REVEAL com adolescentes e adultos no Hospital Sainte-Justine, acrescentou: “O TSHA-102 foi bem tolerado em ambos os pacientes adultos tratados, sem eventos adversos graves ou toxicidades limitantes de dose até a semana 52 para o primeiro paciente e até a semana 36 após o tratamento para o segundo paciente. É encorajador que continuemos a observar melhorias em vários domínios clínicos nas avaliações de longo prazo, sem diminuição do efeito. O primeiro paciente adulto manteve melhorias na semana 52 após o tratamento, após a conclusão da redução gradual de esteroides e imunossupressores, incluindo a recuperação do movimento nas pernas, a capacidade de sentar-se sem assistência pela primeira vez em mais de uma década e a melhora na função da mão não dominante. Ela continua a demonstrar um interesse muito maior na comunicação social e em atividades, além de melhorias na função respiratória e comportamentos de sono normalizados pela primeira vez em 20 anos. O segundo paciente adulto apresentou melhorias sustentadas após a conclusão da redução gradual de esteroides na semana 25 após o tratamento, incluindo redução das estereotipias das mãos pela primeira vez desde a regressão aos três anos de idade, melhorias sustentadas na arritmia respiratória e uma redução significativa nas crises convulsivas, pois ela ficou livre de crises por 8,5 meses em comparação com 2 a 4 crises por semana antes do tratamento. Além disso, a paciente mostrou melhora na postura e estabilidade na semana 25 após o tratamento. Acreditamos que esses dados clínicos de longo prazo apoiam a durabilidade e os amplos benefícios clínicos do TSHA-102 em pacientes adultos com o estágio mais avançado da Síndrome de Rett.”

Sobre o teste: primeiro teste em humanos de terapia genética para Síndrome de Rett, é um teste de dose escalonada e expansão de dose, aberto e randomizado, que avalia a segurança e a eficácia preliminar do TSHA-102 em mulheres adolescentes e adultas com 12 anos ou mais, portadoras da Síndrome de Rett devido a mutações no gene MECP2. O TSHA-102 é administrado como uma única injeção intratecal lombar. A escalada de dose avaliará dois níveis de dose do TSHA-102 sequencialmente. A dose máxima tolerada ou dose máxima administrada estabelecida na Parte A será então administrada durante a expansão de dose na Parte B do teste.

• Conclusão da aplicação no grupo um (dose baixa, 2 pacientes) de 5,7×10^14 vg (vetores genéticos totais);
• Aplicação na primeira paciente no grupo dois (dose alta, 3 pacientes) de 1×10^15 vg no segundo trimestre de 2024;
• Dados iniciais de segurança e eficácia disponíveis do grupo dois esperados na segunda metade de 2024.

Dados de longo prazo dos primeiros pacientes adultos (20 anos; deleção grande no gene MECP2; associada a um fenótipo grave) e segundo paciente adulto (21 anos; mutação missense no gene MECP2; associada a um fenótipo menos grave) tratados com TSHA-102 no grupo de dose baixa: geralmente bem tolerado, sem eventos adversos graves relacionados ao TSHA-102 ou toxicidades limitantes de dose até a avaliação de 52 semanas após o tratamento para o primeiro paciente e 36 semanas após o tratamento para o segundo paciente.

Foram observadas melhorias sustentadas e novas em vários domínios clínicos em relação à linha de base, com base em observações clínicas relatadas pelo Investigador Principal na avaliação de 52 semanas após o tratamento para o primeiro paciente, incluindo:

• Habilidades motoras: melhora na função das mãos e capacidade de sentar-se sem assistência pela primeira vez em mais de uma década e movimentar as pernas (paciente um), e melhora nas estereotipias das mãos pela primeira vez desde a regressão aos três anos de idade e melhora na postura e estabilidade (paciente dois).
• Comunicação/Socialização: aumento do interesse social, vocalização e habilidade de usar dispositivo de comunicação controlado pelo olhar (paciente um), e aumento do interesse social com maior resposta a palavras faladas e contato visual (paciente dois).
• Função autonômica: melhora nos padrões respiratórios, qualidade/duração do sono normalizada pela primeira vez em 20 anos e melhora na circulação (paciente um), e melhora nos padrões respiratórios e circulação (paciente dois).
• Crises epilépticas: eventos de crises estáveis (paciente um) e eventos de crises significativamente reduzidos (paciente dois).

Diário de crises e relatos do cuidador:

• Paciente um na semana 52 após o tratamento: eventos de crises estáveis com níveis mais baixos de medicação antiepiléptica em comparação com a linha de base.
• Paciente dois na semana 36 após o tratamento: eventos de crises significativamente reduzidos com 25% menos medicação antiepiléptica em comparação com a linha de base (2-4 crises por semana), com 8,5 meses relatados sem crises.

Melhorias clínicas observadas em várias medidas de eficácia em relação à linha de base incluem:

• Paciente um na semana 52 após o tratamento: Melhoria sustentada na Avaliação Global da Impressão Clínica – Melhoria (CGI-I), Avaliação Global da Impressão Clínica – Severidade (CGI-S) e Diários de Crises, com nova melhora na Avaliação Revisada do Comportamento Motor (R-MBA), Impressões Globais dos Pais – Melhoria (PGI-I) e Questionário de Comportamento da Síndrome de Rett (RSBQ) após a conclusão da redução gradual de esteroides e imunossupressores.
• Paciente dois na semana 25 após o tratamento: Melhoria sustentada na Avaliação Global da Impressão Clínica – Melhoria (CGI-I) e Impressões Globais dos Pais – Melhoria (PGI-I), com nova melhoria na Avaliação Revisada do Comportamento Motor (R-MBA) e nos Diários de Crises após a conclusão da redução gradual de esteroides

Teste Pediátrico REVEAL Fase 1/2 (EUA e Reino Unido) 

Colleen Buhrfiend, Professora Assistente de Pediatria no Rush University Medical Center, afirmou: “Após o tratamento com TSHA-102, ambos os pacientes pediátricos com diferentes genótipos e severidade da doença apresentaram efeitos colaterais relacionados ao tratamento imunossupressor, mas mostraram um perfil de segurança bem tolerado, sem eventos adversos graves ou toxicidades limitantes de dose relacionados ao TSHA-102 até a semana 22 para o primeiro paciente e até a semana 11 após o tratamento para o segundo paciente. Além disso, houve algumas melhorias iniciais em vários domínios clínicos e evidências precoces de novos ganhos no desenvolvimento. Especificamente, na semana 12 após o tratamento, o primeiro paciente teve melhora na estabilidade do tronco e no equilíbrio, permitindo que ele se sentasse sem assistência por um período mais longo e movimentasse a perna para dar um passo com ajuda. A função da mão também melhorou significativamente. O segundo paciente pediátrico apresentou melhora na marcha, velocidade e estabilidade na semana oito após o tratamento, o que resultou na capacidade de caminhar distâncias maiores. Essas melhorias iniciais observadas em várias áreas da doença em ambos os pacientes pediátricos são sinais encorajadores de possíveis benefícios.

Especificamente na semana 12 após o tratamento, a estabilidade do tronco e o equilíbrio do primeiro paciente melhoraram, permitindo que ela se sentasse sem assistência por um período mais longo e movimentasse a perna por conta própria para dar um passo com ajuda. A função da mão dela melhorou, e ela conseguiu segurar um objeto por três minutos após o tratamento, em comparação com até 12 segundos antes do tratamento. Além disso, ela comunicou novas palavras usando um dispositivo de comunicação com rastreamento ocular e ganhou a capacidade de identificar funções de objetos pela primeira vez.

Na semana oito após o tratamento, o segundo paciente pediátrico apresentou melhora na marcha, velocidade e estabilidade, o que resultou na capacidade de caminhar distâncias maiores. A função da mão dela também mostrou melhora inicial, e ela adquiriu algumas habilidades novas que haviam sido perdidas anteriormente, incluindo a capacidade de levantar-se de uma cadeira e subir escadas. As melhorias iniciais observadas em várias áreas da doença em ambos os pacientes pediátricos são sinais encorajadores de possíveis benefícios.”

Sobre o teste: é um teste aberto, randomizado, de escalonamento de dose e expansão de dose que avalia a segurança e a eficácia preliminar do TSHA-102 em pacientes do sexo feminino com Síndrome de Rett devido a mutações no gene MECP2. O TSHA-102 é administrado como uma única injeção intratecal lombar. Parte A do teste: concentra-se em determinar a dose máxima administrada  e a dose máxima tolerada em pacientes com idades entre 5 e 8 anos. Parte B do teste: é a fase de expansão de dose e avaliará o TSHA-102 na MAD ou MTD em dois grupos etários: 5 a 8 anos e 3 a 5 anos.

Alguns detalhes relevantes incluem:

• Conclusão da aplicação no grupo um (dose baixa, 2 pacientes) com um total de 5,7×10^14 vetores genéticos.
• Recebimento da aprovação do Comitê de Monitoramento de Dados Independente (IDMC) para avançar precocemente para o grupo dois (dose alta, 3 pacientes), avaliando 1×10^15 vetores genéticos no terceiro trimestre de 2024. Essa aplicação ocorrerá após a revisão dos dados de segurança de 42 dias do primeiro paciente de dose alta no teste com adolescentes e adultos.
• Dados iniciais de segurança e eficácia do grupo dois são esperados na segunda metade de 2024.

Resultados iniciais dos primeiros pacientes pediátricos (6 anos, deleção no gene MECP2 associada a um fenótipo moderado; e 7 anos, mutação missense no gene MECP2 associada a um fenótipo mais leve) tratados com TSHA-102 no grupo de dose baixa, apresentando sintomas pseudoestacionários e estágio três da Síndrome de Rett:

• Tolerância Geral: ambos os pacientes foram geralmente bem tolerados, sem eventos adversos graves relacionados ao TSHA-102 ou toxicidades limitantes de dose até a avaliação de 22 semanas após o tratamento para o primeiro paciente e 11 semanas após o tratamento para o segundo paciente. Houve dois efeitos colaterais relatados no segundo paciente pediátrico que não foram considerados relacionados ao tratamento (ambos estavam relacionados à doença subjacente e um deles também foi atribuído à imunossupressão) e foram resolvidos. O regime imunossupressor apresentou desafios significativos por conta de efeitos adversos.

Melhorias iniciais observadas em vários domínios clínicos em relação à linha de base:

a) Habilidades Motoras:
Paciente um: melhoria na função das mãos, com capacidade de segurar um objeto por três minutos (em comparação com até 12 segundos na linha de base), além de melhora na estabilidade do tronco e equilíbrio, permitindo movimentar a perna para dar um passo com assistência e sentar-se sem ajuda por um período mais longo. Também houve melhora na deglutição e na ingestão oral em relação à alimentação por sonda gástrica.
Paciente dois: melhoria na função das mãos e no padrão de marcha, velocidade e estabilidade ao caminhar, com aquisição de novas habilidades, incluindo a capacidade de levantar-se de uma cadeira e subir escadas.

b) Comunicação/Socialização:
Paciente um: melhoria na comunicação e habilidade de usar um dispositivo de comunicação controlado pelo olhar, além de ganho de habilidades de recepção visual e linguagem receptiva.
Paciente dois: melhoria no interesse social e contato visual.

c) Função autonômica:
Paciente um: redução no fenômeno de apneia (suspensão da respiração).
Paciente dois: Melhoria nos padrões respiratórios.

d) Crises epilépticas:
Paciente um: eventos de crises estáveis.
Paciente dois: aumento nos dias relatados sem crises desde a dosagem (2 a 4 crises diárias). Vale ressaltar que um novo medicamento anticonvulsivante foi adicionado ao regime do paciente dois na quarta semana e foi mantido até a semana 11 após o tratamento.

e) Melhorias clínicas em medidas de eficácia em relação à linha de base:
Paciente um (12 semanas após o tratamento): Avaliação Global da Impressão Clínica – Melhoria (CGI-I), Impressões Globais dos Pais – Melhoria (PGI-I), Avaliação Revisada do Comportamento Motor (R-MBA), Escalas Adaptadas de Aprendizado Precoce de Mullen (MSEL-A) e Diários de Crises.
Paciente dois (8 semanas após o tratamento): CGI-I, PGI-I, Questionário de Comportamento da Síndrome de Rett (RSBQ), R-MBA e Diários de Crises.

Sobre TSHA-102 

TSHA-102 é uma terapia experimental de transferência de genes baseada em AAV9 administrada por via intratecal para avaliação clínica da Síndrome de Rett. Projetado como um tratamento único, o TSHA-102 visa abordar a causa genética da doença, fornecendo uma forma funcional de MECP2 às células do Sistema Nervoso Central. O TSHA-102 utiliza uma nova tecnologia de elemento auto-regulador responsivo a miRNA (miRARE) projetada para mediar os níveis de MECP2 no sistema nervoso central célula por célula, sem risco de superexpressão. O TSHA-102 recebeu a designação Fast Track e designações de Medicamento Órfão e Doença Pediátrica Rara do FDA e recebeu a designação de Medicamento Órfão da Comissão Europeia. O TSHA-102 também recebeu a designação de Licenciamento Inovador e Via de Acesso da Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde do Reino Unido.

Sobre Síndrome de Rett 

A Síndrome de Rett é um distúrbio raro do neurodesenvolvimento causado por mutações no gene MECP2 ligado ao cromossomo X. O distúrbio é caracterizado por deficiência intelectual, perda de comunicação, convulsões, lentidão e/ou regressão do desenvolvimento, comprometimento motor e respiratório e expectativa de vida reduzida. Estima-se que a Síndrome de Rett afete entre 15.000 e 20.000 pacientes nos EUA, União Européia e Reino Unido.

Sobre Taysha Gene Therapies  

Taysha Gene Therapies tem a missão de erradicar doenças monogênicas do sistema nervoso central. Com um foco singular no desenvolvimento de medicamentos curativos, pretendemos traduzir rapidamente os nossos tratamentos do laboratório para a clínica. Combinamos a experiência comprovada de nossa equipe no desenvolvimento e comercialização de medicamentos para terapia genética com o programa de terapia genética mundialmente reconhecido da UT Southwestern. Juntos, aproveitamos a nossa plataforma totalmente integrada com o objetivo de melhorar drasticamente a vida dos pacientes. Mais informações estão disponíveis em www.tayshagtx.com.

Traduzido de https://tayshagtx.com; publicado em 18/06/2024