A Taysha Gene Therapies, Inc., uma empresa com foco no desenvolvimento de terapias gênicas baseadas em AAV para o tratamento de doenças monogênicas do sistema nervoso central, anunciou hoje o início do desenvolvimento clínico de sua terapia TSHA-102 para o tratamento da Síndrome de Rett sob uma Aplicação de Ensaio Clínico (CTA) recentemente aprovada pela Health Canada. O Sainte-Justine Mother and Child University Hospital Center em Montreal foi selecionado como o local clínico inicial sob a direção da Dra. Elsa Rossignol, investigadora principal. A empresa também anunciou dados pré-clínicos positivos de estudos que habilitam o pedido de teste clínico aos órgãos reguladores, incluindo um estudo farmacológico em modelo de camundongo que avaliou a eficácia do TSHA-102 e um estudo toxicológico de Boas Práticas Laboratoriais do TSHA- 102 em primatas não humanos que exploraram a biodistribuição e o mecanismo de ação, ambos apoiando a autorização do teste.

“O início do desenvolvimento clínico é um marco significativo para o programa TSHA-102 e a comunidade da Síndrome de Rett”, disse Suyash Prasad, MBBS, M.Sc., MRCP, MRCPCH, FFPM, diretor médico e chefe de pesquisa e desenvolvimento da Taysha. “O tratamento da Síndrome de Rett por terapia de reposição gênica requer uma abordagem que possa regular com segurança a expressão do transgene de maneira genotípica em uma base de célula por célula, sem causar efeitos deletérios associados à superexpressão. O robusto pacote de dados pré-clínicos do TSHA-102 suporta e valida a regulação segura e controlada da expressão de transgenes usando miRARE, uma nova sequência alvo responsiva a miRNA licenciada exclusivamente para Taysha e desenvolvida pelos Drs. Sarah Sinnett e Steven Gray1 do UT Southwestern Medical Center. Os dados do estudo de toxicologia GLP de primatas não humanos de 6 meses reforçaram o perfil de segurança favorável do TSHA-102 em todos os níveis de dose testados, incluindo doses até 4 vezes acima da dose inicial clínica presumida. Os dados do estudo farmacológico de habilitação do CTA em modelos de camundongos demonstraram que a expressão do transgene regulado por miRARE melhorou as avaliações de sobrevivência, função respiratória e motora em vários níveis de dose. Continuamos altamente encorajados pelo potencial terapêutico do TSHA-102.”

Dr. Prasad acrescentou: “Não há terapias modificadoras da doença para tratar mais de 350.000 pacientes que sofrem de Síndrome de Rett em todo o mundo. Estamos empolgados em avançar o TSHA-102 como a primeira terapia genética em desenvolvimento clínico para o tratamento desse distúrbio devastador do neurodesenvolvimento e esperamos relatar dados clínicos preliminares da Fase 1/2 até o final de 2022.”

A atividade farmacológica de TSHA-102 após administração intratecal (diretamente no líquor) foi avaliada no modelo de camundongo em três níveis de dose e três grupos etários. Uma injeção única de TSHA-102 aumentou significativamente a sobrevivência em todos os níveis de dose, com as doses médias a altas melhorando a sobrevivência em todas as faixas etárias em comparação com os controles tratados com veículo. O tratamento com TSHA-102 melhorou significativamente o peso corporal, a função motora e as avaliações respiratórias em camundongo. Um estudo adicional em camundongos neonatos está em andamento e dados preliminares sugerem a normalização da sobrevivência.

Um estudo de toxicologia de GLP de 6 meses que suporta o pedido de teste clínico examinou a biodistribuição, efeitos toxicológicos e mecanismo de ação de TSHA-102 quando administrado por via intratecal a NHPs em três níveis de dose. A biodistribuição, conforme refletida pelo número de cópias de DNA, foi observada em várias áreas do cérebro, seções da medula espinhal e do gânglio da raiz dorsal. É importante ressaltar que os níveis de mRNA em vários tecidos foram baixos, indicando que a regulação miRARE está minimizando a expressão de transgenes do construto na presença de MECP2 endógeno como esperado, apesar dos altos níveis de DNA que foram entregues. Nenhuma toxicidade da superexpressão do transgene foi observada, confirmada por avaliações funcionais e histopatológicas demonstrando nenhuma alteração prejudicial nas avaliações neurocomportamentais e nenhum achado tecidual adverso na necropsia.

Esses dados pré-clínicos de segurança e eficácia serão apresentados na Reunião Científica da Síndrome de Rett da International Rett Syndrome Foundation (IRSF), que ocorrerá de 26 a 27 de abril de 2022 em Nashville, Tennessee.

Sobre TSHA-102 e miRARE

TSHA-102 é uma terapia de reposição de genes AAV9 administrada por via intratecal em desenvolvimento para o tratamento da Síndrome de Rett. O TSHA-102 utiliza a nova plataforma MiRNA-Responsive Auto-Regulatory Element (miRARE) para regular a expressão do transgene genotipicamente em uma base de célula por célula. A tecnologia miRARE foi projetada para prevenir a toxicidade associada à superexpressão de transgenes e pode ser potencialmente utilizada em outras indicações. A Health Canada autorizou o CTA para TSHA-102 e o Sainte-Justine Mother and Child University Hospital foi selecionado como o local clínico inicial sob a direção da Dra. Elsa Rossignol, investigadora principal. Os dados clínicos preliminares da Fase 1/2 para o TSHA-102 são esperados até o final de 2022. O TSHA-102 recebeu designação de doença pediátrica rara e designação de medicamento órfão da Food and Drug Administration dos EUA e designação de medicamento órfão da Comissão Europeia.

Sobre a Síndrome de Rett

A Síndrome de Rett é um distúrbio genético grave do neurodesenvolvimento causado por uma mutação no gene MECP2 ligado ao cromossomo X, essencial para a função neuronal e sináptica no cérebro. Ocorrendo principalmente em mulheres, a Síndrome de Rett é uma das causas genéticas mais comuns de deficiência intelectual grave em todo o mundo, com prevalência de mais de 350.000 pacientes em todo o mundo. Os pacientes têm desenvolvimento inicial normal, com início dos sintomas tipicamente entre 6 a 18 meses de idade. A Síndrome de Rett é caracterizada por uma rápida regressão do desenvolvimento que leva a deficiências intelectuais, perda da fala, perda do uso intencional das mãos, perda de mobilidade, convulsões, deficiências cardíacas e problemas respiratórios. Atualmente, não existem terapias aprovadas que tratam a causa subjacente desta doença progressiva.

Sobre terapias genéticas Taysha

A Taysha Gene Therapies (Nasdaq: TSHA) está em uma missão para erradicar a doença monogênica do Sistema Nervoso Central. Com um foco singular no desenvolvimento de medicamentos curativos, pretendemos traduzir rapidamente nossos tratamentos da bancada para a beira do leito. Combinamos a experiência comprovada de nossa equipe no desenvolvimento e comercialização de medicamentos para terapia gênica com o Programa de Terapia Gênica UT Southwestern de classe mundial para construir um extenso pipeline de terapia gênica AAV focado em indicações raras e de grande mercado. Juntos, aproveitamos nossa plataforma totalmente integrada – um mecanismo para novas curas em potencial – com o objetivo de melhorar drasticamente a vida dos pacientes. Mais informações estão disponíveis em www.tayshagtx.com.

Traduzido de www.businesswire.com