O diagnóstico molecular corresponde a exames realizados em amostras de sangue, capazes de identificar mutações no gene MECP2 e ratificar o diagnóstico clínico. Já em casos atípicos da síndrome, podem ser encontradas mutações em outros genes, sendo a pesquisa feita de forma escalonada ou conforme solicitado pelo médico geneticista.

Em casos nos quais não se consegue realizar a coleta de sangue a coleta de material genético pode ser feita por raspagem de mucosa oral. Neste caso, o laboratório deve passar as orientações de preparo para a coleta.

Os estudos moleculares para pesquisa de mutações no MECP2 são importantes não só como auxiliares ao diagnóstico clínico (principalmente nos casos variantes ou não clássicos de Síndrome de Rett), mas para a geração de novas informações que permitam aprofundar os conhecimentos a respeito do MECP2 e da associação de suas mutações tanto com os diferentes quadros clínicos (fenótipos) da Síndrome de Rett, quanto com outras condições. Além disto, alguns estudos que vêm sendo conduzidos, relativos a tratamentos para a Síndrome de Rett, são aplicáveis apenas a determinados tipos de mutação.   

Mutações no gene MECP2 estão presentes em cerca de 95% dos casos clínicos típicos de SR, incluindo meninos com a Síndrome de Klinefelter (XXY) e em 50% a 70% dos casos de forma atípica clínica de SR. Ou seja, em uma parcela das pessoas que preenchem os critérios clínicos para a Síndrome de Rett, a mutação no gene MECP2 não é identificada.

Por outro lado, embora com menor frequência, existem casos em que são detectadas mutações no gene MECP2 mas não há o preenchimento dos critérios clínicos para o diagnóstico de Síndrome de Rett. Ou seja, a mutação no gene MECP2 não necessariamente significa que a pessoa tem Síndrome de Rett.

Mutações no gene MECP2 podem estar presentes em meninos com encefalopatia pós-natal precoce severa e morte precoce, sem as caraterísticas clínicas que definem a SR e, mais raramente, em crianças de ambos os sexos com outros transtornos do desenvolvimento neurológico, como autismo, manifestações parecidas com síndrome de Angelman e deficiência intelectual inespecífica.

De acordo com as manifestações clínicas, são os exames comumente solicitados:

Se a pessoa atende aos critérios diagnósticos da forma típica da Síndrome de Rett ou atende aos critérios necessários para forma atípica, incluindo a variante com fala preservada:  é recomendada a pesquisa molecular para mutações no gene MECP2 necessária para confirmação molecular do diagnóstico clínico. Trata-se de procedimento opcional, mas importante para confirmação da presença e do tipo de mutação. Caso a criança tenha sintomas consistentes com a Síndrome de Rett e o resultado do exame do gene MECP2 tenha sido negativo, é aconselhável verificar se o exame incluiu de fato o sequenciamento dos quatro éxons do gene e que deleções também foram avaliadas.

Se a pessoa atende aos critérios necessários para forma variante com epilepsia precoce: é recomendada a pesquisa molecular para mutações no gene CDKL5.

Se a pessoa atende aos critérios necessários para forma variante congênita: é recomendada a pesquisa molecular para mutações no gene FOXG1.

Se a pessoa não atende aos critérios mínimos necessários para qualquer forma de manifestação da SR (típico ou atípico): é recomendada uma pesquisa mais ampla. Neste caso, a pesquisa molecular para mutações no MECP2 teria valor apenas para exclusão diagnóstica.

DADOS RELATIVOS AO EXAME DO GENE MECP2

A verificação de mutações do gene MECP2 é feita através de dois exames, de forma escalonada:

1. Sequenciamento de Nova Geração ou Sanger de toda região codificante do gene MECP2;
2. Análise de deleções e duplicações no gene MECP2 por MLPA

A realização destes dois exames, é capaz de mostrar mutações, pequenas e grandes deleções e duplicações do gene MECP2.

O exame para Pesquisa Molecular de Síndrome de Rett ainda não é disponibilizado pelo SUS (Sistema Único de Saúde).

Os planos de saúde cobrem o exame para Síndrome de Rett?

A ANS – Agência Nacional de Saúde Suplementar, estabelece e revisa periodicamente o rol de procedimento e eventos em saúde que são de cobertura obrigatória para os planos de saúde.

Para Rett, a ANS estabelece que a cobertura dos exames pelo plano de saúde, na forma escalonada, é obrigatória para pacientes do sexo feminino e que apresentem inicialmente um período de desenvolvimento normal e um período de regressão do desenvolvimento neuropsicomotor seguido por recuperação parcial ou estabilização e que se enquadrem nos critérios de diagnóstico clínico de Síndrome de Rett Típica ou Atipica. Nestes casos a diretriz da ANS é:

“1. Realizar Sequenciamento de Nova Geração ou Sanger de toda região codificante do gene MECP2;

2. Caso não tenha sido identificada mutação patogênica no item anterior, realizar análise de deleções e duplicações no gene MECP2 por MLPA.”

É importante que o médico faça, além do pedido do exame, um laudo justificando tal necessidade, especificando os critérios de diagnóstico clínico preenchidos pelo paciente, para Síndrome de Rett. Também é importante que o pedido seja feito por um geneticista ou por um neurologista.

Caso você tenha feito exame pelo seu plano de saúde e o resultado foi negativo, verifique se, além do Sequenciamento de Nova Geração ou Sanger de toda região codificante do gene MECP2 também foi feita a análise de deleções e duplicações no gene MECP2 por MLPA. Caso este último método não tenha sido realizado, o geneticista pode fazer uma nova solicitação, explicando a necessidade.

O rol de procedimentos da ANS e as diretrizes para sua utilização podem ser consultados em:

https://www.gov.br/ans/pt-br/arquivos/assuntos/consumidor/o-que-seu-plano-deve-cobrir/Anexo_II_DUT_2021_RN_465.2021_TEA.AL.pdf  (as diretrizes para o exame de Síndrome de Rett constam do item 110.36, na página 152).

Em caso de recusa do plano de saúde, procure a Defensoria Pública de sua cidade, o PROCON ou um advogado de sua confiança.

Alguns convênios exigem o código CID-10 (Classificação Internacional das Doenças) para Síndrome de Rett ou o código AMB (Associação Médica Brasileira) para o procedimento (no caso, a Pesquisa Molecular para Síndrome de Rett).

– Código CID-10 para a Síndrome de Rett: F-84.2

– Código AMB para a Pesquisa Molecular para Síndrome de Rett: Esse procedimento ainda não está codificado pela AMB, e essa codificação depende da solicitação da classe médica. Sugere-se a utilização código 40503062: Análise de DNA por sonda, ou PCR por lócus, por amostra (é o que mais se aproxima à Pesquisa Molecular para Síndrome de Rett).

GENÉTICA E GRAVIDADE DOS SINTOMAS

Tipo de mutação: Um estudo norte-americano multicêntrico, com ampla amostra de pessoas com Síndrome de Rett, publicado em fevereiro de 2014, buscou estabelecer associações entre o tipo de mutação no gene MECP2 e a severidade da síndrome. Para leitura de uma síntese desse artigo adaptada para a Língua portuguesa, clique aqui. É importante observar que essas são observações gerais baseadas em grandes tamanhos de amostra e não uma previsão propriamente dita, uma vez que outros fatores, incluindo ambientais, podem influenciar nos efeitos de uma mutação específica.

Inativação do cromossomo X: mulheres têm dois cromossomos X, enquanto os homens têm um. Nas mulheres, um de seus cromossomos X em cada célula é silenciado. Se a inativação do cromossomo X mutado é favorecido, ela terá sintomas menos graves. Se o inverso acontecer, a criança pode apresentar sintomas mais graves. Segundo a RSRT, embora seja possível ter o padrão de inativação X testado no sangue, isso não traduz o padrão cerebral e, portanto, a utilidade clínica deste teste neste momento é limitada.

Carga genética individual: A composição genética de cada indivíduo é única. Um estudo sobre “genes modificadores” vem buscando identificar a influência de genes ou outras mutações, na “proteção” do indivíduo, contra o gene MECP2 mutado.