A Neurogene , uma empresa fundada para levar medicamentos genéticos que mudam vidas a pacientes e famílias afetadas por doenças neurológicas raras, anunciou hoje a aplicação da dose de teste do NGN-401nas duas primeiras pacientes pediátricas com Síndrome de Rett em seu teste de Fase 1/2. A Síndrome de Rett é um distúrbio debilitante do neurodesenvolvimento, ligado ao cromossomo X, com necessidades médicas significativas não atendidas. Até o momento, o NGN-401 tem sido bem tolerado, sem sintomas emergentes do tratamento ou relacionados ao procedimento, e sem sinais de toxicidade de superexpressão.

NGN-401 é um candidato experimental à terapia genética para a Síndrome de Rett que utiliza como vetor um  vírus adeno-associado (AAV) propositalmente projetado e administrado para maximizar a atividade terapêutica, evitando toxicidades de superexpressão. NGN-401 fornece uma carga do gene MECP2 completo, numa abordagem ideal de substituição de genes. Além disso, o NGN-401 utiliza a tecnologia de regulação genética EXACT (Expression Attenuation via Construct Tuning), que entrega expressão MeCP2 altamente controlada e consistente célula por célula, evitando assim as toxicidades relacionadas à superexpressão – um risco associado à terapia genética convencional. Em estudos não-clínicos com NGN-401 em doses clinicamente relevantes, as características principais da Síndrome de Rett foram melhoradas e não foi observada toxicidade de sobreexpressão. Esses dados faziam parte do robusto pacote não-clínico que apoiou a decisão do regulador americano Food and Drug Administration (FDA) de permitir que a Neurogene avançasse diretamente para uma população pediátrica em seu primeiro teste em humanos. NGN-401 também recebeu designação de medicamento órfão, designação de doença pediátrica rara e designação de via rápida pelo FDA.

“Embora a terapia genética tenha provado ser uma ferramenta poderosa no arsenal de tratamento para uma série de condições genéticas devastadoras, a expressão transgênica altamente variável associada às terapias genéticas convencionais limitou sua aplicação em muitos distúrbios neurológicos complexos, especialmente na Síndrome de Rett, na qual a superexpressão do transgene MECP2 é tóxica”, disse Bernhard Suter, M.D., pesquisador principal do teste clínico de fase 1/2. “O NGN-401 tem sido bem tolerado até o momento nos dois primeiros pacientes tratados, consistente com as amplas margens de segurança estabelecidas em estudos não clínicos realizados em modelos animais e em primatas não-humanos normais.” 
 
Atualização sobre o teste clínico de fase 1/2  
O primeiro teste clínico de Fase 1/2 em humanos (NCT05898620) está avaliando NGN-401 em uma dose de 1 × 1015 genomas vetoriais totais para avaliar a segurança e tolerabilidade de NGN -401 em pacientes pediátricas do sexo feminino com idades entre 4 e 10 anos com Síndrome de Rett. NGN-401 é administrado como um tratamento único usando administração intracerebroventricular (ICV), que demonstrou maximizar a entrega do gene terapêutico MECP2 em áreas-chave do cérebro subjacentes à patobiologia da Síndrome de Rett. O NGN-401 de grau clínico para este teste foi fabricado nas instalações da Neurogene. Os primeiros dois pacientes foram administrados sequencialmente no terceiro e quarto trimestre de 2023 no Texas Children’s Hospital, um centro de pesquisa pediátrica reconhecido internacionalmente e afiliado ao Baylor College of Medicine. Daniel Curry, MD, diretor de Neurocirurgia Funcional e Cirurgia de Epilepsia do Texas Children’s Hospital e professor de Neurocirurgia e Cirurgia do Baylor College of Medicine, realizou o procedimento para administrar a terapia genética. O NGN-401 tem sido bem tolerado até o momento, sem sintomas emergentes do tratamento ou relacionados ao procedimento, e sem observações de superexpressão. Enquanto se aguarda a conclusão bem-sucedida da próxima revisão independente do Conselho de Monitoramento de Dados e Segurança do teste, a Neurogene espera aplicar a dose em um terceiro paciente no primeiro trimestre de 2024. Espera-se que o primeiro grupo contemple um total de cinco pacientes pediátricas do sexo feminino, com possibilidade de expansão após apresentação de de dados adicionais e aprovação pelas autoridades de saúde.

“O NGN-401 foi propositalmente projetado para oferecer um benefício terapêutico com o gene MECP2 completo, evitar a toxicidade associada à superexpressão e aproveitar a via de entrega intracerebroventricular para maximizar a biodistribuição da carga genética para áreas-chave do cérebro. Com base em pesquisas não clínicas, sabemos que a Síndrome de Rett é causada pela perda da função de MECP2 no cérebro e na medula espinhal e, portanto, acreditamos que fornecer uma expressão transgênica robusta nessas áreas é essencial para permitir um benefício clinicamente significativo ”, disse Rachel McMinn, Ph.D., fundadora e CEO da Neurogene. “Estamos encorajados pelo perfil de tolerabilidade observado em nossos dois primeiros pacientes pediátricos e esperamos coletar dados de acompanhamento suficientes em um número maior de pacientes para informar o potencial terapêutico do NGN-401, que acreditamos que poderia servir como a  melhor opção em terapia para Síndrome de Rett. Continuamos no caminho certo para relatar dados clínicos preliminares do primeiro grupo de pacientes neste teste no quarto trimestre de 2024, com dados adicionais de um número maior de pacientes esperados no segundo semestre de 2025.” McMinn acrescentou: “Em nome de toda a equipe da Neurogene, estendemos nossa gratidão a todos aqueles que tornaram este estudo possível, com agradecimento especial aos pacientes e suas famílias. A sua resiliência, coragem e apoio não só contribuem para o progresso desta investigação, mas também inspiram esperança em toda a comunidade da Síndrome de Rett. Juntos, temos o potencial de causar um impacto significativo na melhoria de muitas vidas afetadas por esta doença devastadora.”