O Anavex 2-73 (blarcamesine), medicamento experimental da Anavex Life Sciences, aliviou com segurança e eficácia as características comportamentais e a gravidade da síndrome de Rett em mulheres tratadas, melhorando sua qualidade de vida, de acordo com dados de primeira linha da Fase 3 do Teste AVATAR.

Os resultados, indicando que o teste atingiu seus objetivos principais e secundários, foram detalhados em um webcast recente. A Anavex planeja se reunir com a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para discutir um caminho para a possível aprovação da terapia para adultos com Rett.

“O Anavex 2-73 não apenas foi seguro, mas também demonstrou melhorias clinicamente significativas em várias áreas comuns de comprometimento, que são conhecidas por prejudicar a qualidade de vida de meninas e mulheres afetadas pelo transtorno”, disse o pesquisador principal do estudo Terence O’Brien, MD em um comunicado de imprensa.

“A eficácia consistente entre os resultados primários e secundários no estudo AVATAR de fase 3 confirma o potencial de ANAVEX 2-73 para o tratamento da Síndrome de Rett, que já havia sido sugerido no estudo de fase 2 anterior”, disse Walter E. Kaufmann, MD, chefe científico da Anavex Policial.

A evidência do benefício clínico também é “apoiada por mudanças paralelas nos biomarcadores da doença baseados no sangue”, disse Kaufmann, acrescentando que “esse forte conjunto de dados abre a possibilidade de tratamento bem-sucedido para adultos e crianças com Síndrome de Rett e intervenções precoces para modificar o curso da doença”.

Anavex 2-73 é uma pequena molécula projetada para modular múltiplas vias celulares implicadas em doenças neurodegenerativas e de desenvolvimento neurológico, ativando um receptor de proteína chamado SIGMAR1.

Espera-se que a terapia ajude a restaurar o equilíbrio das células nervosas e melhore a neuroplasticidade, visando reduzir a neuroinflamação, dobras incorretas de proteínas, estresse oxidativo e problemas nas mitocôndrias – todos implicados na Síndrome de Rett.

A neuroplasticidade é a capacidade do cérebro de se adaptar a novas informações e compensar lesões. O estresse oxidativo é um desequilíbrio entre a produção e a eliminação de espécies reativas tóxicas que são prejudiciais às células.

Em um estudo anterior de fase 2 (NCT03758924) envolvendo 31 mulheres com Rett, uma dose baixa de Anavex 2-73 (5 mg) foi significativamente superior a um placebo na redução dos sintomas comportamentais e da gravidade da doença.

O agora concluído estudo AVATAR de fase 3 (NCT03941444) avaliou a segurança e eficácia da terapia em 33 mulheres com síndrome de Rett, que estavam em tratamento estável por pelo menos quatro meses. Sua idade média foi de 24,3 (variação, 18-40).

Os participantes, recrutados em locais na Austrália e no Reino Unido, foram aleatoriamente designados para Anavex 2-73 em até 30 mg como uma solução oral (20 pacientes) ou uma solução placebo (13 pacientes), administrada todos os dias durante sete semanas.

Os principais objetivos do estudo foram mudanças nas características comportamentais  comuns em pessoas com Rett, avaliadas com o Questionário de Comportamento da Síndrome de Rett relatado pelo cuidador e medidas de segurança. Os comportamentos característicos podem incluir distúrbios do humor, estereotipias (movimentos repetitivos e sem propósito), hiperventilação e apneia.

Os objetivos secundários incluíram mudanças na gravidade da doença – usando a Clinical Global Impression Improvement Scale – e comportamentos emocionais, medidos com a Escala de Ansiedade, Depressão e Humor (ADAMS). O ADAMS avalia ansiedade, depressão, evitação social, comportamento obsessivo compulsivo e comportamento maníaco/hiperativo.

Entre as medidas exploratórias estavam mudanças na frequência de convulsões, qualidade de vida e níveis de biomarcadores da doença.

Os dados de primeira linha mostraram que uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com Anavex 2-73 teve reduções clinicamente significativas nos comportamentos sintomáticos de Rett e na gravidade da doença em relação aos que receberam placebo (72,2% vs. 38,5%).

Reduções clinicamente significativas nos comportamentos emocionais também foram observadas em mais de cinco vezes mais pacientes no grupo Anavex 2-73 do que no grupo placebo (52,9% vs. 8,3%).

Além disso, o medicamento foi associado a uma queda de 50,7% no risco semanal de convulsões e uma melhora significativa na qualidade de vida em relação ao placebo.

Esses benefícios clínicos também foram associados a mudanças positivas nos níveis de potenciais biomarcadores dos mecanismos da doença.

Especificamente o GABA, uma importante molécula cerebral com efeitos anti-convulsivos e anti-ansiedade que normalmente está em níveis mais baixos em pacientes com Rett, foi significativamente aumentado. Da mesma forma, houve queda significativa de L-AAA, molécula ligada a convulsões e processos neurodegenerativos e tipicamente aumentada em Rett.

Anavex 2-73 foi geralmente bem tolerado, com um perfil de segurança consistente com o relatado em estudos anteriores e com boa adesão ao tratamento (95%).

A taxa de eventos adversos foi semelhante entre os grupos, com a maioria dos eventos relatados sendo de gravidade leve ou moderada. O evento adverso mais comum em ambos os grupos foi sonolência, enquanto falta de energia (20%), sedação (menor resposta ao ambiente; 10%) e diminuição do apetite (10%) ocorreram com menor frequência.

Nenhuma diferença significativa entre os grupos foi evidente em termos de sinais vitais dos pacientes, valores laboratoriais e parâmetros relacionados ao coração.

Esses achados destacam que o AVATAR atingiu suas metas principais e secundárias de eficácia e segurança, e que essa dose mais alta de Anavex 2-73 (até 30 mg) foi associada a um efeito maior do que a dose mais baixa de 5 mg testada na fase 2.

Os pacientes elegíveis que completaram o estudo poderiam optar por entrar em um estudo de extensão aberto em andamento, com duração de 48 semanas (quase um ano).

Christopher U. Missling, PhD, presidente e CEO da Anavex, agradeceu “aos pacientes e cuidadores que participaram deste estudo, à equipe da Anavex, às clínicas do estudo e aos médicos que trabalharam incansavelmente neste programa”.

E ele enviou um “agradecimento especial … aos grupos de defesa da Síndrome de Rett nos países em que o programa foi implementado”.

Paramala J. Santosh, MD, PhD, professor de neuropsiquiatria do desenvolvimento e psicofarmacologia no King’s College London, observou que os resultados do AVATAR “indicam uma alta probabilidade de melhorias acentuadas em pacientes mais jovens com síndrome de Rett, geralmente mais responsivos a drogas, como aqueles participando do estudo pediátrico em andamento (teste EXCELLENCE).”

O estudo de fase 2/3 EXCELLENCE está testando Anavex 2-73 contra um placebo em até 84 meninas com Rett, com idades entre 5 e 17 anos.

Anavex 2-73 recebeu fast track, designação de doença pediátrica rara e designação de medicamento órfão da FDA para o tratamento da Síndrome de Rett.

O medicamento também está sendo testado em pessoas com doença de Alzheimer e naquelas com demência por doença de Parkinson – doenças nas quais o comprometimento cognitivo também é prevalente.

Publicado em 2 de fevereiro de 2022

Traduzido de Rett Syndrome News