‘Melhorias significativas’ no funcionamento físico e social observadas por cuidadores 

O tratamento prolongado com Daybue (trofinetide) levou a melhorias contínuas entre crianças e jovens adultos com Síndrome de Rett em estudos de extensão, com os pacientes experimentando benefícios notáveis na comunicação e em outras questões relevantes, de acordo com novos dados. 

Há pouco mais de um ano, o Daybue se tornou o primeiro tratamento para a Síndrome de Rett a ser aprovado pelo regulador americano FDA. Essa aprovação foi baseada principalmente em dados positivos de um teste clínico de Fase 3 chamado LAVENDER (NCT04181723), no qual mais de 180 pacientes do sexo feminino com Síndrome de Rett, com idades entre 5 e 20 anos, receberam Daybue ou um placebo por cerca de três meses. 

Após o término do LAVENDER, 154 dos pacientes continuaram em um testede extensão chamado LILAC-1 (NCT04279314), no qual todos foram tratados com Daybue por 40 semanas (significando cerca de um ano de tratamento total para aqueles que receberam Daybue no LAVENDER). Em seguida, 77 dos pacientes continuaram para outro teste de extensão, LILAC-2 (NCT04776746), onde todos receberam Daybue por mais 32 meses (quase três anos). 

Os resultados completos desses dois testes de extensão foram recentemente publicados na Med, em dois artigos: “Trofinetide para o tratamento da Síndrome de Rett: Resultados do teste de extensão aberta LILAC” e “Trofinetide para o tratamento da Síndrome de Rett: Resultados de segurança e eficácia a longo prazo do teste aberto de 32 meses LILAC-2”. Ambos os estudos foram patrocinados pela Acadia Pharmaceuticals, a empresa que comercializa o Daybue. 

“Essas publicações se somam ao histórico sobre a experiência clínica com o Daybue e seu potencial impacto contínuo para aqueles que vivem com essa condição”, disse Alan Percy, MD, professor da Universidade do Alabama em Birmingham e autor principal de ambos os artigos, em um comunicado de imprensa da Acadia. Os novos dados “fornecem uma visão mais profunda sobre a segurança a longo prazo e o potencial benefício do Daybue para pacientes com Síndrome de Rett.” 

Diarréia é o efeito colateral mais comum do Daybue 

Os dados de segurança dos testes LILAC não revelaram surpresas inesperadas. O efeito colateral mais comum do Daybue foi a diarreia, seguida de vômito, ambos bem documentados como efeitos colaterais da terapia. No entanto, muitos pacientes optaram por descontinuar o tratamento devido aos efeitos colaterais. No LILAC-1, mais de 1 em cada 5 (21,4%) dos participantes abandonaram o teste precocemente por causa da diarreia, e outros 6,5% descontinuaram devido ao vômito. Quatro mortes ocorridas durante o LILAC-2 foram consideradas não relacionadas ao Daybue. 

Para medir a eficácia do Daybue, ambos os testes LILAC usaram as mesmas principais medidas empregadas durante o teste LAVENDER: uma avaliação dos sintomas da Síndrome de Rett feita por cuidadores, chamada Questionário de Comportamento da Síndrome de Rett (RSBQ), e um teste clínico de saúde geral chamado Escala de Impressão Clínica Global de Melhora (CGI-I). 

No teste de três meses LAVENDER, os pacientes que receberam Daybue experimentaram uma melhoria média de 5,2 pontos no RSBQ. Dados de longo prazo dos testes LILAC mostraram que essas melhorias continuaram com o tratamento prolongado. As pontuações médias do RSBQ melhoraram em 7,3 pontos até o final do LILAC-1 em pacientes que estavam no Daybue no LAVENDER, em comparação com as pontuações antes de começarem o teste original. 

Os pacientes que mudaram do placebo no LAVENDER para o Daybue no LILAC-1 experimentaram melhorias semelhantes após começarem a terapia ativa, com pontuações médias do RSBQ melhorando em 7 pontos no final do teste. 

As melhorias continuaram com o tratamento prolongado com Daybue no LILAC-2. Até o final desse estudo, as pontuações médias do RSBQ melhoraram em 9,8 pontos entre os pacientes que receberam Daybue no LAVENDER, e em 13,8 pontos naqueles que receberam placebo no teste original. Após 102 semanas (aproximadamente dois anos) com Daybue, mais de 4 em cada 5 (81,8%) pacientes tiveram melhorias no RSBQ de pelo menos 10%. 

A extensão da melhoria das pontuações do RSBQ foi semelhante, independentemente de fatores dos pacientes, como idade e tipo de mutação causadora da Síndrome de Rett. Todas as pontuações do RSBQ tendiam a melhorar com o Daybue. 

A escala de avaliação clínica mostrou a mesma tendência que a avaliação do cuidador 

O CGI-I medido pelo clínico mostrou a mesma tendência que os escores do RSBQ avaliado pelos cuidadores, com escores médios melhorando continuamente com o tratamento de longo prazo com Daybue, independentemente de fatores como idade do paciente e tipo de mutação. Coletivamente, os dados sugerem que o Daybue levou a “melhorias significativas na comunicação do paciente, engajamento e capacidade de se mover de forma independente, sem novas preocupações de segurança”, escreveram os pesquisadores. 

No final do LILAC-2, 27 cuidadores de crianças que completaram o teste participaram de entrevistas para discutir suas experiências. Mais de 40% desses cuidadores disseram que seus filhos estavam tendo mais facilidade para se engajar com os outros e/ou usar as mãos, e mais de 30% relataram rastreamento ocular mais consistente. A incapacidade de se comunicar, que foi relatada como o problema com maior impacto nessas crianças, foi onde os cuidadores disseram que as melhorias mais importantes foram observadas. 

Mais da metade dos cuidadores disseram que suas próprias vidas melhoraram visivelmente porque seus filhos estavam tendo mais facilidade com as coisas. 

“Consistente com as melhorias quantitativas observadas nos sintomas, as entrevistas qualitativas com os cuidadores destacaram uma ampla gama de melhorias significativas no funcionamento físico e social de seus filhos”, escreveram os pesquisadores. 

 
Traduzido de https://rettsyndromenews.com/news/long-term-daybue-led-continual-improvements-patients-data/ 

Baixe aqui livretos com dicas de saúde desenvolvidos pela Tismoo.me em parceria com a Abre-te!

Em 2023 a Abre-te firmou uma parceria com a empresa Tismoo.me, que prestou um serviço de gestão de saúde gratuitamente para Pessoas Rett e seus cuidadores associados da Abre-te.

A Tismoo.me é uma empresa de saúde e tecnologia, cujo objetivo é melhorar a qualidade de vida de pessoas autistas e neurodivergentes.

A parceria envolveu o desenvolvimento de uma Linha de Cuidado com ações individualizadas de promoção e educação em saúde ao paciente/família através de interações remotas e envio de materiais de apoio. Tudo isso foi feito com o envolvimento de uma equipe multiprofissional, que ao longo do trabalho desenvolveu e compilou uma série de orientações para promover qualidade de vida e bem-estar às pessoas com Síndrome de Rett.

Agradecemos à Tismoo.me imensamente pela oportunidade desta parceria e todo o cuidado e apoio dispensado aos familiares e Pessoas Rett de nossa Comunidade!

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• A ingestão de água e a Síndrome de Rett
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• Atividades físicas e seus benefícios
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• Hipertensão Arterial Sistêmica
• Saúde Gastrointestinal na Síndrome de Rett
• Síndrome de Rett e a alimentação
• Síndrome de Rett e constipação
• Síndrome de Rett e a saúde bucal
• Síndrome de Rett e a sobrecarga dos cuidadores
• Sono e saúde para a Síndrome de Rett
• Traqueostomia
• Vitamina D

A terapia NGN-401 em dose alta tem sido bem tolerada, e a NGN-401 em dose baixa continua a apresentar um perfil de segurança favorável

Dados de segurança intermediários foram apresentados no congresso ASCEND Summit promovido pela International Rett Syndrome Foundation (IRSF) nos EUA

A Neurogene, uma empresa em estágio clínico fundada para oferecer medicamentos genéticos que mudem a vida de pacientes e famílias afetados por doenças neurológicas raras, anunciou hoje que o primeiro paciente no Grupo 2 recebeu a terapia genética NGN-401 em dose alta no teste clínico de Fase 1/2 para pacientes pediátricos do sexo feminino com Síndrome de Rett. A NGN-401 em dose alta tem sido bem tolerada desde a administração em maio de 2024. A empresa também forneceu uma atualização sobre os dados de segurança intermediários dos primeiros três pacientes no grupo de dose baixa durante o evento ASCEND 2024 Rett Syndrome National Summit promovido pela International Rett Syndrome Foundation nos EUA, que demonstra que a NGN-401 continua a apresentar um perfil de segurança favorável, sem novos efeitos colaterais relacionados ao tratamento.

“Alcançamos um marco importante no programa ao iniciar a administração no grupo de dose alta de nosso teste clínico de terapia genética para a Síndrome de Rett, e estamos satisfeitos em compartilhar que a NGN-401 em dose alta tem sido bem tolerada até o momento, com um perfil de segurança favorável”, disse Rachel McMinn, Ph.D., fundadora e presidente da Neurogene. “Projetamos intencionalmente a NGN-401 com o objetivo de criar uma opção de tratamento de primeira classe, aproveitando o que acreditamos ser a rota de administração ideal para fornecer expressão completa e controlada do MECP2 em áreas-chave do cérebro e sistema nervoso. A atualização de segurança de hoje reforça o potencial da NGN-401 para atender a esse perfil. Continuamos no caminho certo para compartilhar dados de eficácia intermediários do grupo de dose baixa no quarto trimestre de 2024 e aguardamos ansiosamente a colaboração com a FDA como parte do programa piloto START para acelerar o desenvolvimento da NGN-401.”

Durante uma apresentação, o Dr. Bernhard Suter, neuropediatra, diretor médico do Blue Bird Circle Rett Center no Texas Children’s Hospital, e investigador principal no teste clínico da NGN-401, compartilhará uma atualização sobre a segurança dos primeiros três pacientes no grupo de dose baixa. Esses dados mostram:

· A NGN-401 continua a apresentar um perfil de segurança favorável.

· Não houve novos efeitos colaterais relacionados ao tratamento desde a última atualização de segurança durante a Reunião Anual da Sociedade Americana de Terapia Genética e Celular (ASGCT); todos os efeitos colaterais relacionados ao tratamento foram leves e transitórios ou resolvidos, e a maioria dos eventos adversos são riscos potenciais conhecidos do adenovírus utilizado como vetor.

· Não foram relatados sinais ou sintomas indicativos de toxicidade por superexpressão de MeCP2, mesmo no paciente com uma variante menos severa com maior risco de expressão residual de MeCP2.

· Não houve efeitos colaterais graves relacionados ao tratamento ou ao procedimento de aplicação intracerebroventricular (ICV).

O Dr. Suter será acompanhado no palco pelo Dr. Stuart Cobb, diretor científico da Neurogene, que apresentará uma visão geral da tecnologia de regulação de transgenes EXACT™ da Neurogene.

Sobre a NGN-401

A NGN-401 é uma terapia genética baseada em adenovírus em investigação, desenvolvida como um tratamento único para a Síndrome de Rett. É o primeiro candidato clínico a fornecer o gene MECP2 humano completo sob o controle da tecnologia EXACT™ da Neurogene. A tecnologia EXACT utilizada na NGN-401 é um avanço importante na terapia genética para a Síndrome de Rett, especialmente porque a doença requer uma abordagem de tratamento que permite níveis direcionados de expressão do transgene MECP2 sem causar efeitos tóxicos relacionados à superexpressão potencialmente associados à terapia genética convencional.

A NGN-401 foi um dos programas do Center for Biologics Evaluation and Research selecionados pelo regulador americano FDA para seu programa piloto START. Anteriormente, a NGN-401 recebeu designação de medicamento órfão, designação Fast Track e designação pediátrica rara do FDA. A Neurogene também obteve uma reunião com o FDA sobre a tecnologia EXACT. A NGN-401 recebeu ainda a designação de medicamento órfão e designação de produto medicinal de terapia avançada da Agência Europeia de Medicamentos e designação de via inovadora de licenciamento e aplicação da agência reguladora do Reino Unido.

Sobre a Neurogene:

A missão da Neurogene é tratar doenças neurológicas devastadoras para melhorar a vida de pacientes e famílias afetadas por essas doenças raras. A Neurogene está desenvolvendo abordagens e tratamentos inovadores para enfrentar as limitações da terapia gênica convencional em distúrbios do sistema nervoso central. Isso inclui a seleção de uma abordagem de entrega para maximizar a distribuição nos tecidos-alvo e o design de produtos para maximizar a potência e a pureza, visando um perfil de eficácia e segurança otimizado. A tecnologia de regulação de transgenes EXACT, inovadora e proprietária da empresa, permite a entrega de níveis terapêuticos enquanto limita a toxicidade associada à terapia gênica convencional. A Neurogene construiu uma instalação de fabricação de terapia gênica de última geração em Houston, Texas. A produção do NGN-401 foi realizada nesta instalação e apoiará atividades clínicas cruciais. Para mais informações visite www.neurogene.com.

Traduzido de https://ir.neurogene.com/news-events/news-releases

Foram observadas melhorias duradouras em domínios clínicos consistentes tanto em pacientes adultos quanto pediátricos, incluindo habilidades motoras, comunicação e socialização, função autonômica e controle de crises 

Além disso, foi identificado um perfil de segurança encorajador em pacientes adultos (até 52 semanas) e pediátricos (até 22 semanas) com diferentes perfis de mutação genética 

Dados de longo prazo em pacientes adultos demonstraram melhorias sustentadas e novas em várias medidas de eficácia e domínios clínicos após a conclusão da redução gradual de esteroides. Por exemplo, o primeiro paciente conseguiu sentar sem assistência pela primeira vez em mais de uma década, normalizou o sono e estabilizou as crises, enquanto o segundo paciente apresentou melhorias nas estereotipias das mãos e na respiração, além de ficar livre de crises convulsivas por 8,5 meses com 25% menos de medicação anticonvulsivante. 

Os dados iniciais dos dois primeiros pacientes pediátricos também mostraram melhorias em várias medidas de eficácia e domínios clínicos, com evidências precoces de ganhos no desenvolvimento. Por exemplo, o primeiro paciente teve melhora na função das mãos, coordenação motora grossa e habilidades de recepção visual e linguagem receptiva. O segundo paciente ganhou a capacidade de levantar-se da cadeira e subir escadas, além de aumentar os dias sem crises convulsivas. 

O Comitê de Monitoramento de Dados e Segurança (IDMC) aprovou o pedido da empresa para avançar precocemente para o segundo grupo (alta dose) no teste pediátrico REVEAL. A aplicação está prevista para o terceiro trimestre de 2024, após a revisão dos dados iniciais de segurança do primeiro paciente de dose alta no teste com adolescentes e adultos. 

A Taysha Gene Therapies, uma empresa de biotecnologia em estágio clínico focada no desenvolvimento de terapias genéticas baseadas em vírus adeno-associados (AAV) para doenças monogênicas graves do sistema nervoso central, anunciou hoje dados clínicos positivos de longo prazo do teste REVEAL de fase 1/2 em andamento com adolescentes e adultos e dados clínicos iniciais do teste pediátrico REVEAL, que avalia a terapia genética TSHA-102 no tratamento da Síndrome de Rett.

“Estamos muito encorajados pelo perfil de segurança e pela ampla resposta clínica observada em vários domínios, tanto em pacientes adultos quanto pediátricos com diferentes perfis de mutação genética, que receberam a dose baixa de TSHA-102”, disse Sean P. Nolan, Presidente da Taysha. “Os dados de acompanhamento de longo prazo indicam uma resposta duradoura com melhorias sustentadas e novas em vários domínios clínicos em pacientes adultos, e, o que é ainda mais importante, os pacientes pediátricos também mostraram melhorias iniciais em domínios clínicos consistentes, com evidências precoces de ganhos no desenvolvimento após o tratamento com TSHA-102. Acreditamos que essas melhorias em pacientes adultos e pediátricos reforçam ainda mais o potencial do TSHA-102 para ser transformador em uma ampla gama de pacientes com Síndrome de Rett.”

Teste REVEAL Fase 1/2 com Adolescentes e Adultos (Canadá e EUA) 

Dra. Elsa Rossignol, neuropediatra e Investigadora Principal do teste REVEAL com adolescentes e adultos no Hospital Sainte-Justine, acrescentou: “O TSHA-102 foi bem tolerado em ambos os pacientes adultos tratados, sem eventos adversos graves ou toxicidades limitantes de dose até a semana 52 para o primeiro paciente e até a semana 36 após o tratamento para o segundo paciente. É encorajador que continuemos a observar melhorias em vários domínios clínicos nas avaliações de longo prazo, sem diminuição do efeito. O primeiro paciente adulto manteve melhorias na semana 52 após o tratamento, após a conclusão da redução gradual de esteroides e imunossupressores, incluindo a recuperação do movimento nas pernas, a capacidade de sentar-se sem assistência pela primeira vez em mais de uma década e a melhora na função da mão não dominante. Ela continua a demonstrar um interesse muito maior na comunicação social e em atividades, além de melhorias na função respiratória e comportamentos de sono normalizados pela primeira vez em 20 anos. O segundo paciente adulto apresentou melhorias sustentadas após a conclusão da redução gradual de esteroides na semana 25 após o tratamento, incluindo redução das estereotipias das mãos pela primeira vez desde a regressão aos três anos de idade, melhorias sustentadas na arritmia respiratória e uma redução significativa nas crises convulsivas, pois ela ficou livre de crises por 8,5 meses em comparação com 2 a 4 crises por semana antes do tratamento. Além disso, a paciente mostrou melhora na postura e estabilidade na semana 25 após o tratamento. Acreditamos que esses dados clínicos de longo prazo apoiam a durabilidade e os amplos benefícios clínicos do TSHA-102 em pacientes adultos com o estágio mais avançado da Síndrome de Rett.”

Sobre o teste: primeiro teste em humanos de terapia genética para Síndrome de Rett, é um teste de dose escalonada e expansão de dose, aberto e randomizado, que avalia a segurança e a eficácia preliminar do TSHA-102 em mulheres adolescentes e adultas com 12 anos ou mais, portadoras da Síndrome de Rett devido a mutações no gene MECP2. O TSHA-102 é administrado como uma única injeção intratecal lombar. A escalada de dose avaliará dois níveis de dose do TSHA-102 sequencialmente. A dose máxima tolerada ou dose máxima administrada estabelecida na Parte A será então administrada durante a expansão de dose na Parte B do teste.

• Conclusão da aplicação no grupo um (dose baixa, 2 pacientes) de 5,7×10^14 vg (vetores genéticos totais);
• Aplicação na primeira paciente no grupo dois (dose alta, 3 pacientes) de 1×10^15 vg no segundo trimestre de 2024;
• Dados iniciais de segurança e eficácia disponíveis do grupo dois esperados na segunda metade de 2024.

Dados de longo prazo dos primeiros pacientes adultos (20 anos; deleção grande no gene MECP2; associada a um fenótipo grave) e segundo paciente adulto (21 anos; mutação missense no gene MECP2; associada a um fenótipo menos grave) tratados com TSHA-102 no grupo de dose baixa: geralmente bem tolerado, sem eventos adversos graves relacionados ao TSHA-102 ou toxicidades limitantes de dose até a avaliação de 52 semanas após o tratamento para o primeiro paciente e 36 semanas após o tratamento para o segundo paciente.

Foram observadas melhorias sustentadas e novas em vários domínios clínicos em relação à linha de base, com base em observações clínicas relatadas pelo Investigador Principal na avaliação de 52 semanas após o tratamento para o primeiro paciente, incluindo:

• Habilidades motoras: melhora na função das mãos e capacidade de sentar-se sem assistência pela primeira vez em mais de uma década e movimentar as pernas (paciente um), e melhora nas estereotipias das mãos pela primeira vez desde a regressão aos três anos de idade e melhora na postura e estabilidade (paciente dois).
• Comunicação/Socialização: aumento do interesse social, vocalização e habilidade de usar dispositivo de comunicação controlado pelo olhar (paciente um), e aumento do interesse social com maior resposta a palavras faladas e contato visual (paciente dois).
• Função autonômica: melhora nos padrões respiratórios, qualidade/duração do sono normalizada pela primeira vez em 20 anos e melhora na circulação (paciente um), e melhora nos padrões respiratórios e circulação (paciente dois).
• Crises epilépticas: eventos de crises estáveis (paciente um) e eventos de crises significativamente reduzidos (paciente dois).

Diário de crises e relatos do cuidador:

• Paciente um na semana 52 após o tratamento: eventos de crises estáveis com níveis mais baixos de medicação antiepiléptica em comparação com a linha de base.
• Paciente dois na semana 36 após o tratamento: eventos de crises significativamente reduzidos com 25% menos medicação antiepiléptica em comparação com a linha de base (2-4 crises por semana), com 8,5 meses relatados sem crises.

Melhorias clínicas observadas em várias medidas de eficácia em relação à linha de base incluem:

• Paciente um na semana 52 após o tratamento: Melhoria sustentada na Avaliação Global da Impressão Clínica – Melhoria (CGI-I), Avaliação Global da Impressão Clínica – Severidade (CGI-S) e Diários de Crises, com nova melhora na Avaliação Revisada do Comportamento Motor (R-MBA), Impressões Globais dos Pais – Melhoria (PGI-I) e Questionário de Comportamento da Síndrome de Rett (RSBQ) após a conclusão da redução gradual de esteroides e imunossupressores.
• Paciente dois na semana 25 após o tratamento: Melhoria sustentada na Avaliação Global da Impressão Clínica – Melhoria (CGI-I) e Impressões Globais dos Pais – Melhoria (PGI-I), com nova melhoria na Avaliação Revisada do Comportamento Motor (R-MBA) e nos Diários de Crises após a conclusão da redução gradual de esteroides

Teste Pediátrico REVEAL Fase 1/2 (EUA e Reino Unido) 

Colleen Buhrfiend, Professora Assistente de Pediatria no Rush University Medical Center, afirmou: “Após o tratamento com TSHA-102, ambos os pacientes pediátricos com diferentes genótipos e severidade da doença apresentaram efeitos colaterais relacionados ao tratamento imunossupressor, mas mostraram um perfil de segurança bem tolerado, sem eventos adversos graves ou toxicidades limitantes de dose relacionados ao TSHA-102 até a semana 22 para o primeiro paciente e até a semana 11 após o tratamento para o segundo paciente. Além disso, houve algumas melhorias iniciais em vários domínios clínicos e evidências precoces de novos ganhos no desenvolvimento. Especificamente, na semana 12 após o tratamento, o primeiro paciente teve melhora na estabilidade do tronco e no equilíbrio, permitindo que ele se sentasse sem assistência por um período mais longo e movimentasse a perna para dar um passo com ajuda. A função da mão também melhorou significativamente. O segundo paciente pediátrico apresentou melhora na marcha, velocidade e estabilidade na semana oito após o tratamento, o que resultou na capacidade de caminhar distâncias maiores. Essas melhorias iniciais observadas em várias áreas da doença em ambos os pacientes pediátricos são sinais encorajadores de possíveis benefícios.

Especificamente na semana 12 após o tratamento, a estabilidade do tronco e o equilíbrio do primeiro paciente melhoraram, permitindo que ela se sentasse sem assistência por um período mais longo e movimentasse a perna por conta própria para dar um passo com ajuda. A função da mão dela melhorou, e ela conseguiu segurar um objeto por três minutos após o tratamento, em comparação com até 12 segundos antes do tratamento. Além disso, ela comunicou novas palavras usando um dispositivo de comunicação com rastreamento ocular e ganhou a capacidade de identificar funções de objetos pela primeira vez.

Na semana oito após o tratamento, o segundo paciente pediátrico apresentou melhora na marcha, velocidade e estabilidade, o que resultou na capacidade de caminhar distâncias maiores. A função da mão dela também mostrou melhora inicial, e ela adquiriu algumas habilidades novas que haviam sido perdidas anteriormente, incluindo a capacidade de levantar-se de uma cadeira e subir escadas. As melhorias iniciais observadas em várias áreas da doença em ambos os pacientes pediátricos são sinais encorajadores de possíveis benefícios.”

Sobre o teste: é um teste aberto, randomizado, de escalonamento de dose e expansão de dose que avalia a segurança e a eficácia preliminar do TSHA-102 em pacientes do sexo feminino com Síndrome de Rett devido a mutações no gene MECP2. O TSHA-102 é administrado como uma única injeção intratecal lombar. Parte A do teste: concentra-se em determinar a dose máxima administrada  e a dose máxima tolerada em pacientes com idades entre 5 e 8 anos. Parte B do teste: é a fase de expansão de dose e avaliará o TSHA-102 na MAD ou MTD em dois grupos etários: 5 a 8 anos e 3 a 5 anos.

Alguns detalhes relevantes incluem:

• Conclusão da aplicação no grupo um (dose baixa, 2 pacientes) com um total de 5,7×10^14 vetores genéticos.
• Recebimento da aprovação do Comitê de Monitoramento de Dados Independente (IDMC) para avançar precocemente para o grupo dois (dose alta, 3 pacientes), avaliando 1×10^15 vetores genéticos no terceiro trimestre de 2024. Essa aplicação ocorrerá após a revisão dos dados de segurança de 42 dias do primeiro paciente de dose alta no teste com adolescentes e adultos.
• Dados iniciais de segurança e eficácia do grupo dois são esperados na segunda metade de 2024.

Resultados iniciais dos primeiros pacientes pediátricos (6 anos, deleção no gene MECP2 associada a um fenótipo moderado; e 7 anos, mutação missense no gene MECP2 associada a um fenótipo mais leve) tratados com TSHA-102 no grupo de dose baixa, apresentando sintomas pseudoestacionários e estágio três da Síndrome de Rett:

• Tolerância Geral: ambos os pacientes foram geralmente bem tolerados, sem eventos adversos graves relacionados ao TSHA-102 ou toxicidades limitantes de dose até a avaliação de 22 semanas após o tratamento para o primeiro paciente e 11 semanas após o tratamento para o segundo paciente. Houve dois efeitos colaterais relatados no segundo paciente pediátrico que não foram considerados relacionados ao tratamento (ambos estavam relacionados à doença subjacente e um deles também foi atribuído à imunossupressão) e foram resolvidos. O regime imunossupressor apresentou desafios significativos por conta de efeitos adversos.

Melhorias iniciais observadas em vários domínios clínicos em relação à linha de base:

a) Habilidades Motoras:
Paciente um: melhoria na função das mãos, com capacidade de segurar um objeto por três minutos (em comparação com até 12 segundos na linha de base), além de melhora na estabilidade do tronco e equilíbrio, permitindo movimentar a perna para dar um passo com assistência e sentar-se sem ajuda por um período mais longo. Também houve melhora na deglutição e na ingestão oral em relação à alimentação por sonda gástrica.
Paciente dois: melhoria na função das mãos e no padrão de marcha, velocidade e estabilidade ao caminhar, com aquisição de novas habilidades, incluindo a capacidade de levantar-se de uma cadeira e subir escadas.

b) Comunicação/Socialização:
Paciente um: melhoria na comunicação e habilidade de usar um dispositivo de comunicação controlado pelo olhar, além de ganho de habilidades de recepção visual e linguagem receptiva.
Paciente dois: melhoria no interesse social e contato visual.

c) Função autonômica:
Paciente um: redução no fenômeno de apneia (suspensão da respiração).
Paciente dois: Melhoria nos padrões respiratórios.

d) Crises epilépticas:
Paciente um: eventos de crises estáveis.
Paciente dois: aumento nos dias relatados sem crises desde a dosagem (2 a 4 crises diárias). Vale ressaltar que um novo medicamento anticonvulsivante foi adicionado ao regime do paciente dois na quarta semana e foi mantido até a semana 11 após o tratamento.

e) Melhorias clínicas em medidas de eficácia em relação à linha de base:
Paciente um (12 semanas após o tratamento): Avaliação Global da Impressão Clínica – Melhoria (CGI-I), Impressões Globais dos Pais – Melhoria (PGI-I), Avaliação Revisada do Comportamento Motor (R-MBA), Escalas Adaptadas de Aprendizado Precoce de Mullen (MSEL-A) e Diários de Crises.
Paciente dois (8 semanas após o tratamento): CGI-I, PGI-I, Questionário de Comportamento da Síndrome de Rett (RSBQ), R-MBA e Diários de Crises.

Sobre TSHA-102 

TSHA-102 é uma terapia experimental de transferência de genes baseada em AAV9 administrada por via intratecal para avaliação clínica da Síndrome de Rett. Projetado como um tratamento único, o TSHA-102 visa abordar a causa genética da doença, fornecendo uma forma funcional de MECP2 às células do Sistema Nervoso Central. O TSHA-102 utiliza uma nova tecnologia de elemento auto-regulador responsivo a miRNA (miRARE) projetada para mediar os níveis de MECP2 no sistema nervoso central célula por célula, sem risco de superexpressão. O TSHA-102 recebeu a designação Fast Track e designações de Medicamento Órfão e Doença Pediátrica Rara do FDA e recebeu a designação de Medicamento Órfão da Comissão Europeia. O TSHA-102 também recebeu a designação de Licenciamento Inovador e Via de Acesso da Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde do Reino Unido.

Sobre Síndrome de Rett 

A Síndrome de Rett é um distúrbio raro do neurodesenvolvimento causado por mutações no gene MECP2 ligado ao cromossomo X. O distúrbio é caracterizado por deficiência intelectual, perda de comunicação, convulsões, lentidão e/ou regressão do desenvolvimento, comprometimento motor e respiratório e expectativa de vida reduzida. Estima-se que a Síndrome de Rett afete entre 15.000 e 20.000 pacientes nos EUA, União Européia e Reino Unido.

Sobre Taysha Gene Therapies  

Taysha Gene Therapies tem a missão de erradicar doenças monogênicas do sistema nervoso central. Com um foco singular no desenvolvimento de medicamentos curativos, pretendemos traduzir rapidamente os nossos tratamentos do laboratório para a clínica. Combinamos a experiência comprovada de nossa equipe no desenvolvimento e comercialização de medicamentos para terapia genética com o programa de terapia genética mundialmente reconhecido da UT Southwestern. Juntos, aproveitamos a nossa plataforma totalmente integrada com o objetivo de melhorar drasticamente a vida dos pacientes. Mais informações estão disponíveis em www.tayshagtx.com.

Traduzido de https://tayshagtx.com; publicado em 18/06/2024

• Análise adicional dos desfechos primários e secundários do ensaio de fase 1/2 da Neurotech destacou benefícios adicionais aos vistos anteriormente 
• O NTI164 é o primeiro tratamento medicamentoso com canabinoides de amplo espectro a demonstrar melhora clínica significativa em pacientes com essa síndrome 
• Todas as 14 pacientes pediátricas do sexo feminino foram acompanhadas por 52 semanas, com coleta contínua de dados 

A Neurotech International divulgou análises adicionais dos desfechos primários e secundários de seu teste clínico de Fase 1/2 (NTIRTT1), demonstrando benefícios significativos adicionais em meninas com Síndrome de Rett após 12 semanas de tratamento oral diário com sua terapia medicamentosa de canabinoides de amplo espectro, o NTI164. 
Em 17 de abril, a empresa de biotecnologia em estágio clínico Neurotech International (ASX: NTI) divulgou os resultados principais do teste clínico de Fase 1/2 para a Síndrome de Rett, sendo o NTI164 o primeiro tratamento medicamentoso com canabinoides de amplo espectro a demonstrar melhora clínica estatisticamente significativa em pacientes com Síndrome de Rett. 
A Síndrome de Rett é uma doença genética rara neurológica e de desenvolvimento, quase exclusivamente resultante de mutações no gene MECP2, localizado no cromossomo X, que é necessário para o desenvolvimento e função cerebral normais. 
Essa síndrome ocorre quase exclusivamente em meninas, com uma incidência de uma em 10.000 nascimentos de meninas e uma prevalência de cerca de 15.000 meninas e mulheres nos EUA e 350.000 globalmente. 
O mercado da Síndrome de Rett é estimado em mais de US$ 2 bilhões anualmente. 
O teste NTIRTT1 envolveu 14 pacientes pediátricas do sexo feminino, com idade média de 8,8 anos e peso de 27,5 kg, com uma medida média do Questionário Comportamental da Síndrome de Rett (RSBQ) de 44,6 e uma medida de gravidade da doença (CGI-S) de 4,6. 
As participantes do teste passaram por um regime de tratamento oral diário de 12 semanas com NTI164/placebo, necessário para a análise do desfecho primário. 
O Clinical Global Impression – Improvement (CGI-I), após 12 semanas em comparação com o início, destacou que 93% das pacientes melhoraram, com 36% apresentando melhora “muito/muito significativa”. 
O desfecho secundário chave do RSBQ mostrou uma diferença média de -13,4 em relação ao início, com uma melhora de 205% da semana quatro à semana 12. 
Todas as 14 pacientes pediátricas do sexo feminino foram inscritas na fase de extensão de 52 semanas do teste, com coleta contínua de dados para futura análise.  
 
Melhoria no desfecho primário – CGI-I 
O Clinical Global Impression (CGI) é uma escala avaliada pelo médico/observador que reflete a impressão do clínico sobre o estado global de um indivíduo. Essa escala é frequentemente utilizada em ensaios clínicos para distúrbios neuropsiquiátricos. 
O CGI-I é uma escala de 7 pontos que requer que o clínico avalie o quanto a doença do paciente melhorou ou piorou em relação ao estado basal no início da intervenção. Os valores variam de 1 (“Muito Melhorado”) a 7 (“Muito Piorado”). 
A análise preliminar do desfecho primário, divulgada em 17 de abril, mostrou uma melhora estatisticamente significativa no CGI-I após 12 semanas em comparação com as medidas iniciais. 
A Neurotech International informa que os resultados preliminares do CGI-I foram baseados na análise de quatro avaliações específicas para a Síndrome de Rett (âncoras) a partir de um total de nove medidas específicas para essa síndrome. 
Como este foi o primeiro estudo em humanos com o NTI164 na Síndrome de Rett, a Neurotech examinou outras âncoras (subdomínios) para entender melhor quais mostraram melhorias que poderiam ser alvo de ensaios direcionados ao registro. 
A Neurotech relata que, em ensaios clínicos de estágio avançado, geralmente são examinados de 2 a 3 subdomínios para o CGI-I. 
Com o conjunto completo de dados agora disponível para análise, a NTI relata uma melhoria adicional no CGI-I em relação ao estado basal. 
Dos 14 pacientes com Síndrome de Rett, medidos pelo CGI-I em todas as nove medidas específicas para a Síndrome de Rett, 50% dos pacientes mostraram melhora após 12 semanas com o NTI164. 
 
Melhorias significativas nas âncoras principais 
A Neurotech realizou uma análise dos subdomínios específicos citados por médicos e cuidadores como importantes, nos quais o NTI164 apresentou melhorias significativas. 
O medicamento demonstrou melhorias estatisticamente significativas em habilidades de comunicação, alerta mental, socialização/contato visual e ansiedade. Esses resultados provavelmente servirão de base para as medidas do CGI-I em estudos direcionados ao registro. 
 
 
Desfecho Secundário – RSBQ 
A Neurotech  informa que o RSBQ consiste em 45 itens, classificados como 0 = ‘não verdadeiro’, 1 = ‘um pouco ou às vezes verdadeiro’ ou 2 = ‘muito verdadeiro’, que podem ser agrupados em oito subescalas de domínio de sintomas, graduadas em uma escala de 0 a 90 (gravidade máxima). 
A empresa relata que foram examinados oito domínios/subescalas que refletem as características principais da Síndrome de Rett. 
O ensaio clínico mostrou que os pacientes que receberam o NTI164 tiveram uma melhora de 205% na mudança média em relação ao estado basal da semana 4 (-4,4) para a semana 12 (-13,4). 
No geral, a Neurotech relata que foi observada uma redução clinicamente significativa de 30% na pontuação total média do RSBQ dos pacientes após 12 semanas, o que foi fortemente estatisticamente significativo. 
No início do ensaio, a pontuação total média do RSBQ para os pacientes era de 44,6, em comparação com 31,2 após 12 semanas. 
 
Outro desfecho secundário importante – CGI-S 
O CGI-S (Clinical Global Impression – Severity) reflete a impressão do clínico sobre a gravidade da doença em uma escala de 7 pontos, variando de 1 = “nada” a 7 = “gravemente afetado”. Esse desfecho também mostrou uma melhora estatisticamente significativa. 
O estudo também atendeu a outros desfechos secundários importantes, incluindo o Impacto da Escala de Incapacidade Neurológica na Infância em comparação com o estado basal e o Inventário de Sobrecarga para Cuidadores da Síndrome de Rett. 
 
Um único evento adverso de segurança 
A NTI relata que um evento adverso grave foi relatado durante o período de tratamento de 12 semanas, com o desenvolvimento de urticária (erupção cutânea) em um paciente. 
A empresa informa que a urticária não foi previamente observada em nenhum estudo anterior ou em andamento com o NTI164. 
Nenhum paciente relatou diarreia, enquanto náuseas/vômitos ocorreram em dois pacientes. O peso médio dos pacientes permaneceu praticamente inalterado após 12 semanas (ganho de 0,3 kg) em relação ao estado basal, indicando que não houve perda de peso durante o período de tratamento. 
Nenhum dos eventos adversos exigiu medicações adicionais. As medições relacionadas à função renal e hepática, bem como as análises sanguíneas e os sinais vitais, estavam normais ao longo das 12 semanas. 
A NTI relata que o NTI164 apresenta um excelente perfil de segurança, com efeitos colaterais mínimos específicos para pacientes com Síndrome de Rett. 
 
Resultados promissores 
A Professora Associada Carolyn Ellaway, investigadora principal do teste e especialista sênior do The Children’s Hospital at Westmead, da Rede de Hospitais Infantis de Sydney, está satisfeita com os resultados do ensaio. 
“O teste clínico NTIRTT1 é a primeira vez que uma terapia medicamentosa com canabinoides de amplo espectro (NTI164) demonstrou melhorias significativas em pacientes com Síndrome de Rett, utilizando medidas clínicas validadas, incluindo o CGI-I e o RSBQ”, diz ela. 
“Nossos dados são muito encorajadores, pois observamos melhorias clinicamente relevantes nos sintomas que são repetidamente considerados mais importantes para os clínicos, cuidadores e pacientes; notadamente comunicação, comportamentos das mãos, ansiedade/emoção e qualidade de vida.” 
“Esses benefícios não comprometeram a segurança dos pacientes, com o NTI164 exibindo um excelente perfil de segurança ao longo das 12 semanas do ensaio.” 
A Síndrome de Rett é a terceira doença neurológica em crianças em que o NTI164 demonstrou benefício clínico estatisticamente significativo, juntamente com o autismo e o PANDAS/PANS. 
“Esse conjunto completo de dados relatado hoje representa uma tradução muito rápida de nossa forte convicção nos efeitos anti-neuroinflamatórios e neuroprotetores do NTI164, aplicados a uma terceira população neurológica pediátrica, a Síndrome de Rett, onde terapias seguras e eficazes são urgentemente necessárias”, diz o diretor executivo da Neurotech Dr. Thomas Duthy. 
“O nível de melhoria que observamos nessas meninas após 12 semanas de tratamento é notável, considerando o excelente perfil de segurança do NTI164, onde apenas um evento grave foi registrado e os eventos adversos foram leves e gerenciáveis em comparação com a terapia padrão observada nos Estados Unidos.” 
“Esperamos atualizar o mercado sobre o progresso dessas meninas à medida que avançam na extensão de 52 semanas sob a supervisão da Prof.ª A/Prof. Ellaway e apresentar esses resultados no próximo Congresso Mundial da Síndrome de Rett.

Traduzido de https://neurotechinternational.com/

NGN-401 foi geralmente bem tolerado pelos primeiros três pacientes que receberam a dose, com três a nove meses de acompanhamento pós-aplicação da dose de teste

Não houve enhum sinal ou sintoma de toxicidade por superexpressão, inclusive em um paciente com uma variante leve com maior possibilidade de expressão residual de MeCP2

A Neurogene continua no caminho certo para fornecer dados provisórios de eficácia do teste no 4º trimestre de 2024

A Neurogene, uma empresa em estágio clínico fundada para trazer medicamentos genéticos que mudem as vidas de pacientes e famílias afetados por doenças neurológicas raras, anunciou dados iniciais de segurança e tolerabilidade de seu teste clínico de terapia gênica de Fase 1/2 para a Síndrome de Rett, em andamento. Os dados mostraram que o NGN-401 foi geralmente bem tolerado pelos três pacientes tratados, com acompanhamento de aproximadamente nove, seis e três meses após a administração da dose de teste. Esses resultados foram apresentados durante a Reunião Anual da Sociedade Americana de Terapia Gênica e Celular (ASGCT).

“Projetamos o NGN-401 para superar as limitações da terapia genética convencional para a Síndrome de Rett, incorporando nossa tecnologia de regulação de transgenes EXACT, que acreditamos fornecer níveis toleráveis e terapêuticos de expressão proteica para as principais áreas do cérebro e do sistema nervoso que impulsionam a doença, ” disse Rachel McMinn, Ph.D., fundadora e CEO da Neurogene. “Os dados do NGN-401 apresentados demonstram um perfil de tolerabilidade favorável nos três primeiros pacientes pediátricos, mesmo para um paciente com uma variante leve com maior risco de resultar em expressão residual de MeCP2, não havendo sinais ou sintomas de toxicidade relacionados à superexpressão relatados em qualquer paciente. Continuamos no caminho certo para compartilhar dados provisórios de eficácia do primeiro grupo do teste no quarto trimestre de 2024.”

O teste aberto de Fase 1/2 avalia a segurança, tolerabilidade e eficácia preliminar de duas doses de NGN-401 administradas via infusão intracerebroventricular (ICV) única. O recrutamento segue aberto para pacientes do sexo feminino com idades entre 4 e 10 anos com Síndrome de Rett clássica e uma pontuação de gravidade da Impressão Clínica Global (CGI-S) de 4-6, para os grupos de dose baixa (Grupo 1) e dose alta (Grupo 2).

Dados demográficos iniciais dos três primeiros pacientes que receberam NGN-401 no Grupo 1:

– Paciente 1: 7 anos de idade na data da aplicação; raça asiática; mutação leve; 9 meses após a administração da dose;

– Paciente 2: 4 anos de idade na data da aplicação; raça branca; mutação severa; 6 meses após a administração da dose;

– Paciente 3: 6 anos de idade na data da aplicação; raça branca; mutação severa; 3 meses após a administração da dose.

O NGN-401 foi geralmente bem tolerado, com eventos adversos leves relacionados ao tratamento, transitórios ou solucionados. A maioria destes eventos estava de acordo com os riscos conhecidos associados às terapias de vírus adeno-associado (AAV), inclusive alterações assintomáticas em exames laboratoriais.

Não houve sinais ou sintomas indicativos de toxicidade por superexpressão de MeCP2 em nenhum dos três pacientes, mesmo no paciente com a variante leve. Não houve efeitos colaterais graves emergentes do tratamento ou relacionados ao procedimento da aplicação intracerebral.

“Existe uma grande necessidade não atendida de novos tratamentos que possam abordar a incrível carga enfrentada diariamente pelas pessoas com Síndrome de Rett e suas famílias”, afirmou Bernhard Suter, M.D., Diretor Médico do Blue Bird Circle Rett Center no Texas Children’s Hospital e investigador principal no ensaio clínico NGN-401. “A terapia genética tem o potencial de abordar a causa raiz da Síndrome de Rett com um tratamento único, e esses dados preliminares de segurança do teste com NGN-401 representam um marco importante no caminho para realizar seu potencial para os pacientes. Aguardo com expectativa o trabalho contínuo na condução do teste à medida em que avaliamos a segurança e eficácia do NGN-401.” .

Sobre a Neurogene:

A missão da Neurogene é tratar doenças neurológicas devastadoras para melhorar a vida de pacientes e famílias afetadas por essas doenças raras. A Neurogene está desenvolvendo abordagens e tratamentos inovadores para enfrentar as limitações da terapia gênica convencional em distúrbios do sistema nervoso central. Isso inclui a seleção de uma abordagem de entrega para maximizar a distribuição nos tecidos-alvo e o design de produtos para maximizar a potência e a pureza, visando um perfil de eficácia e segurança otimizado. A tecnologia de regulação de transgenes EXACT, inovadora e proprietária da empresa, permite a entrega de níveis terapêuticos enquanto limita a toxicidade associada à terapia gênica convencional. A Neurogene construiu uma instalação de fabricação de terapia gênica de última geração em Houston, Texas. A produção do NGN-401 foi realizada nesta instalação e apoiará atividades clínicas cruciais. Para mais informações visite www.neurogene.com.

Traduzido de www.neurogene.com

Os dados do primeiro paciente adulto no teste REVEAL Fase 1/2 mostraram que TSHA-102 (dose baixa, 5,7×1014 vg total) foi bem tolerado, sem eventos adversos graves emergentes do tratamento na avaliação de 35 semanas, com melhora sustentada nas principais medidas de eficácia e nova melhora no RSBQ no sexto mês 

Os dados do segundo paciente adulto mostraram que TSHA-102 (dose baixa, 5,7×1014 vg total) foi bem tolerado, sem nenhum evento adverso grave emergente do tratamento na avaliação de 19 semanas, com melhora sustentada nas principais medidas de eficácia, redução significativa de eventos convulsivos e nova melhora em R-MBA na semana 12 

O investigador principal observou melhorias sustentadas e novas em vários domínios clínicos após a conclusão da redução gradual de esteróides para o paciente um até 35 semanas pós-tratamento e para o paciente dois até 19 semanas pós-tratamento com níveis reduzidos de esteróides 

A Taysha recebeu a aprovação do Comitê Independente de Monitoramento de Dados para prosseguir com o avanço antecipado para o grupo dois (dose alta, 1×1015 vg total) no teste REVEAL para adolescentes e adultos, e aprovação para aplicação no segundo paciente pediátrico no grupo  um (dose baixa, 5,7×1014 vg total ) no teste pediátrico REVEAL 

Os dados iniciais do grupo um (dose baixa, 5,7×1014 vg total) no teste pediátrico REVEAL previsto para meados de 2024; dados iniciais do grupo dois (dose alta, 1×1015 vg total) em ambos os testes (adolescente/adulto e pediátrico) esperados no segundo semestre de 2024 

A Taysha Gene Therapies, uma empresa de terapia genética em estágio clínico focada no desenvolvimento e comercialização de terapias genéticas mediadas por vírus adeno-associado (AAV) para o tratamento de doenças monogênicas graves do sistema nervoso central, relatou hoje os resultados financeiros do ano encerrado em 31 de dezembro de 2023 e forneceu atualizações corporativas e clínicas.

“Estamos altamente encorajados pelo perfil de segurança e pela resposta duradoura relatados nos dados de longo prazo do grupo de dose baixa em nosso teste REVEAL para adolescentes e adultos. É importante ressaltar que após a conclusão da redução gradual dos esteróides no primeiro paciente e com níveis reduzidos de esteróides no segundo paciente, ambos os pacientes apresentaram melhorias sustentadas em vários domínios clínicos, bem como novas melhorias em comparação com avaliações pós-tratamento anteriores, o que apoia o potencial transformador do TSHA-102”, disse Sean P. Nolan, presidente da Taysha. “Essas melhorias contínuas tanto em pacientes adultos com Síndrome de Rett em estágio quatro avançado quanto nos dados clínicos iniciais do primeiro paciente pediátrico foram revisados pelo Comitê Independente de Monitoramento de Dados (IDMC) e nos permitiram prosseguir para um aumento mais precoce da dose no estudo de adolescentes e adultos, o que agilizará e informará ainda mais nosso desenvolvimento clínico e estratégia regulatória para a parte de expansão de dose dos estudos. Com este progresso, acreditamos que estamos bem posicionados para nos concentrarmos na geração de dados clínicos em uma ampla gama de idades e estágios de pacientes com Síndrome de Rett em diversas regiões geográficas neste ano.”

Elsa Rossignol, Professora Associada em Neurociências e Pediatria na Université de Montréal e Investigadora Principal do teste REVEAL no CHU Sainte-Justine acrescentou: “Ambos os pacientes adultos tratados com TSHA-102 apresentaram resultados sustentados e novas melhorias em áreas-chave da doença que afetam as atividades da vida diária, incluindo vários aspectos da função autonômica, comunicação social, habilidades motoras e convulsões estabilizadas ou significativamente reduzidas. A primeira paciente manteve melhorias na semana 35 pós-tratamento após a conclusão da redução gradual do esteróide, com movimento restaurado nas pernas, ganho de capacidade de sentar-se sem ajuda pela primeira vez em mais de uma década e ganho de função na mão não dominante. Ela também obteve melhorias sustentadas na disritmia respiratória e na qualidade e duração do sono, incluindo a capacidade adquirida de dormir a noite toda pela primeira vez em 20 anos. Notavelmente, ela aumentou enormemente o interesse na comunicação social e nas atividades na semana 35, em comparação com avaliações anteriores pós-tratamento. Ela está mais alerta e socialmente interativa, com vocalizações aumentadas e capacidade aprimorada de usar um dispositivo de comunicação acionado pelos olhos. A segunda paciente apresentou melhorias sustentadas na diminuição dos níveis de esteróides na semana 19 pós-tratamento, incluindo redução das estereotipias nas mãos pela primeira vez desde a regressão aos três anos de idade, e melhorias sustentadas na disritmia respiratória, incluindo hiperventilação e redução dos episódios de apneia. A partir da 19ª semana pós-tratamento, ela experimentou uma redução significativa nas convulsões com uma dose mais baixa de medicamento anticonvulsivante. Coletivamente, essas melhorias contínuas em pacientes adultos com diferentes gravidades, diferentes mutações genéticas e expressões fenotípicas distintas são encorajadoras e apoiam o potencial do TSHA-102 para trazer mudanças significativas às vidas dos pacientes e de seus cuidadores”.

Resumo dos dados do grupo um (dose baixa, 5,7×1014 vg total) do teste REVEAL Fase 1/2 para adolescentes e adultos 
TSHA-102 é uma terapia de substituição de gene mediada por vírus adeno-associado (AAV) administrada por via intratecal para tratamento da Síndrome de Rett, um distúrbio genético raro do neurodesenvolvimento causado por mutações no gene MECP2 ligado ao cromossomo X. O TSHA-102 utiliza uma nova tecnologia miRARE projetada para moderar os níveis de MECP2 no SNC célula por célula, sem risco de superexpressão. A segurança e a eficácia preliminar do TSHA-102 estão sendo avaliadas em pacientes do sexo feminino com 12 anos ou mais com Síndrome de Rett devido a mutações no gene MECP2 no teste REVEAL Fase 1/2 para adolescentes e adultos, o primeiro teste clínico em humanos, aberto, randomizado, de escalonamento e expansão de dose, realizado no Canadá e nos Estados Unidos (EUA). O escalonamento da dose avaliará dois níveis de dose de TSHA-102 sequencialmente. A dose máxima tolerada ou dose máxima administrada estabelecida na Parte A do estudo será então administrada durante a expansão da dose na Parte B do estudo.

Resultados do primeiro paciente (grande deleção de MECP2; com fenótipo grave) e segundo paciente (mutação missense MECP2; com fenótipo mais leve e deterioração motora tardia)  que receberam o TSHA-102 no grupo de dose baixa (5,7×1014 total vg):

1. Geralmente bem tolerado, sem eventos adversos graves emergentes do tratamento a partir da avaliação de 35 semanas pós-tratamento para o paciente um e avaliação de 19 semanas pós-tratamento para o paciente dois.
2. Melhorias novas e sustentadas observadas em vários domínios clínicos, a partir de 35 semanas pós-tratamento para o paciente um após a conclusão da redução gradual de esteróides na semana 33, e 19 semanas pós-tratamento para o paciente dois com níveis reduzidos de esteróides (a redução gradual começou na semana 17), com base em observações clínicas do Investigador Principal, incluindo:

• Função autônoma: padrões respiratórios melhorados, qualidade/duração do sono e circulação (paciente um) e padrões respiratórios e circulação melhorados (paciente dois)
• Socialização/Comunicação: interesse social melhorado, vocalização e capacidade de usar dispositivos de comunicação acionados pelos olhos (paciente um) e interesse social melhorado (paciente dois)
• Habilidades motoras: melhora da função das mãos e ganho de capacidade de sentar sem ajuda e mover as pernas (paciente um) e melhora das estereotipias das mãos (paciente dois)
• Convulsões: eventos convulsivos estáveis (paciente um) e eventos convulsivos significativamente reduzidos (paciente dois)
  O Diário de Convulsões mostrou eventos convulsivos estáveis com níveis mais baixos de medicação anticonvulsivante em relação ao valor basal até 35 semanas pós-tratamento no paciente um, e eventos convulsivos significativamente reduzidos com níveis mais baixos de medicação anticonvulsivante em relação ao valor basal até 19 semanas pós- tratamento no paciente dois, com base no histórico médico relatado pelo cuidador

As melhorias clínicas observadas nas principais medidas de eficácia em ambos os pacientes incluem:

• Paciente um na avaliação de seis meses: melhoria sustentada em CGI-I, CGI-S, PGI-I, R -MBA, Escala de Função da Mão da Síndrome de Rett e Diários de Convulsões, com níveis reduzidos de esteróides, com nova melhoria no RSBQ
• Paciente dois na avaliação de 12 semanas: melhora sustentada em CGI-I, PGI-I e RSBQ, com nova melhora em R-MBA e Diários de Convulsões

A figura que acompanha este anúncio está disponível em https://www.globenewswire.com/NewsRoom/AttachmentNg/466835b0-a81c-400a-af61-1395051604ec

Destaques corporativos e de programas recentes 
A liderança clínica e regulatória foi fortalecida com a promoção de Meredith Schultz a Diretora Médica e Rumana Haque-Ahmed a Diretora de Regulamentação, reportando-se a Sukumar Nagendran, M.D., Presidente e Chefe de P&D. Schultz é um neurologista pediátrico licenciado e certificado, com experiência no tratamento de pacientes com Síndrome de Rett e em testes clínicos de terapia genética. Ela possui mais de 17 anos de experiência clínica e liderará o desenvolvimento clínico, as operações clínicas, os assuntos médicos e as atividades de segurança da empresa. Rumana Haque-Ahmed tem quase 30 anos de experiência em estratégia regulatória e desenvolvimento de produtos no espaço biofarmacêutico. Ela continuará a liderar o departamento e as iniciativas de assuntos regulatórios da empresa.

Teste REVEAL Fase 1/2 para Adolescentes e Adultos (Canadá e EUA): 

• Dosagem concluída no grupo um (dose baixa, n=2) de 5,7×1014 vg total.
• Recebeu a aprovação do IDMC para aumentar a dose imediatamente, permitindo o avanço antecipado para o grupo dois (dose alta, n=3) de 1×1015 vg total.
• Anunciou a expansão do teste em andamento no Canadá para os EUA e iniciou a ativação do local de teste.

Teste pediátrico REVEAL Fase 1/2 (EUA e Reino Unido): 

• Recebeu aprovação do IDMC para aplicação no segundo paciente pediátrico no grupo um (dose baixa, n=3) de 5,7×1014 vg total após revisão dos dados clínicos iniciais da avaliação pós-tratamento de seis semanas.
• Recebeu autorização da Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde (MHRA) do Reino Unido para início do teste clínico com TSHA-102, permitindo a expansão do teste em andamento nos EUA para o Reino Unido.
• Recebeu a designação Innovative Licensing and Access Pathway (ILAP) para TSHA-102 no Reino Unido. O ILAP visa facilitar o acesso dos pacientes a novos tratamentos, acelerando o tempo de colocação no mercado através de oportunidades para um maior envolvimento com as autoridades reguladoras do Reino Unido e outras partes interessadas.

Marcos previstos para 2024 

REVEAL Teste para Adolescentes e Adultos 

• Aplicação no primeiro paciente do grupo dois (dose alta, n=3) de 1×1015 vg total esperada no segundo trimestre de 2024.
• Dados iniciais de segurança e eficácia do grupo dois esperados para o segundo semestre de 2024.

Teste Pediátrico REVEAL 

• Aplicação no segundo paciente do grupo um (dose baixa, n=3) de 5,7×1014 vg total esperada no primeiro trimestre de 2024.
• Dados iniciais de segurança e eficácia do grupo um esperados para meados de 2024.
• Dados iniciais de segurança e eficácia do grupo dois (dose alta, n=3) de 1×1015 vg total esperado no segundo semestre de 2024.

Sobre TSHA-102 
TSHA-102 é uma terapia experimental de substituição de gene mediada por vírus adeno-associado (AAV) administrada por via intratecal para tratamento da Síndrome de Rett. Projetado como um tratamento único, o TSHA-102 visa abordar a causa genética da doença, fornecendo uma forma funcional de MECP2 às células do SNC. O TSHA-102 utiliza uma nova tecnologia de elemento auto-regulador responsivo a miRNA (miRARE) projetada para mediar os níveis de MECP2 no SNC célula por célula, sem risco de superexpressão. O TSHA-102 recebeu a designação Fast Track e designações de Medicamento Órfão e Doença Pediátrica Rara do FDA e recebeu a designação de Medicamento Órfão da Comissão Europeia. O TSHA-102 também recebeu a designação de Licenciamento Inovador e Via de Acesso da Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde do Reino Unido.

Sobre Síndrome de Rett 
A Síndrome de Rett é um distúrbio raro do neurodesenvolvimento causado por mutações no gene MECP2 ligado ao cromossomo X. O distúrbio é caracterizado por deficiência intelectual, perda de comunicação, convulsões, lentidão e/ou regressão do desenvolvimento, comprometimento motor e respiratório e expectativa de vida reduzida. Estima-se que a Síndrome de Rett causada principalmente por mutações no gene MECP2 afete entre 15.000 e 20.000 pacientes nos EUA, União Européia e Reino Unido.

Sobre Taysha Gene Therapies  
Taysha Gene Therapies tem a missão de erradicar doenças monogênicas do sistema nervoso central. Com um foco singular no desenvolvimento de medicamentos curativos, pretendemos traduzir rapidamente os nossos tratamentos do laboratório para a clínica. Combinamos a experiência comprovada de nossa equipe no desenvolvimento e comercialização de medicamentos para terapia genética com o programa de terapia genética mundialmente reconhecido da UT Southwestern. Juntos, aproveitamos a nossa plataforma totalmente integrada com o objetivo de melhorar drasticamente a vida dos pacientes. Mais informações estão disponíveis em www.tayshagtx.com.

Traduzido de https://tayshagtx.com/ 
 

Carta da Neurogene para a comunidade da Síndrome de Rett enviada em 04/03/2024

Prezada comunidade Rett,

Escrevemos para compartilhar atualizações recentes do teste clínico da Neurogene para Síndrome de Rett, Fase 1/2, teste clínico aberto para avaliar a segurança, tolerabilidade e eficácia do NGN-401 em pacientes pediátricos com Síndrome de Rett, que foram anunciados em nosso comunicado para imprensa em 4 de março e pode ser encontrado em nosso site.

NGN-401 é uma terapia genética experimental que está sendo desenvolvida como tratamento único para a Síndrome de Rett. A terapia é projetada para entregar cópias funcionais do gene MECP2 humano completo diretamente ao sistema nervoso central, onde existem cópias não funcionais do gene MECP2 que causam a Síndrome de Rett. A terapia NGN-401 usa a tecnologia EXACT da Neurogene, que é projetada para controlar a expressão do transgene MECP2 e evitar a superexpressão.

Em nossa atualização de 4 de março, anunciamos que implementamos uma série de mudanças previamente planejadas para expandir o estudo. Essas alterações foram feitas para gerar uma versão mais robusta do conjunto de dados para apoiar a concepção de um futuro pedido de registro, ou um estudo que seja necessário antes que uma agência reguladora como a FDA possa decidir se o medicamento será aprovado para uso fora de um teste clínico (uso comercial).

Um resumo das atualizações que anunciamos está descrito aqui:

• Ampliamos o tamanho do estudo para incluir um total de 16 participantes e adicionamos uma dose alta para avaliação. Oito participantes serão inscritos no primeiro grupo de dosagem (dose baixa), e oito participantes serão inscritos no segundo grupo de dosagem (dose alta). É comum avaliar mais de uma dose em testes de terapia genética de Fase 1 ou Fase 1/2, e ambas as doses demonstraram segurança e eficácia em modelos animais pré-clínicos
• Aplicamos a dose no terceiro participante do teste (grupo de dose baixa) e temos o prazer de informar que o NGN-401 foi geralmente bem tolerado, sem eventos adversos graves emergentes do tratamento ou relacionados ao procedimento ou sinais de superexpressão de toxicidade. Continuamos planejando compartilhar dados mais detalhados deste grupo, incluindo dados de eficácia, no final do ano (outubro a dezembro).
• Com base nestes dados iniciais de segurança e tolerabilidade, podemos seguir com a aplicação da dose de teste nos cinco participantes restantes no primeiro grupo de dosagem de forma simultânea.

Detalhes adicionais sobre o teste clínico e as informações de contato dos centros de teste estão no final desta carta e em: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05898620

Por que a Neurogene decidiu adicionar uma dose mais elevada ao teste?

•  O aumento da dose, ou avaliação de uma dose mais elevada, sempre fez parte da nossa estratégia de desenvolvimento clínico para este programa. É comum que os testes de terapia genética de Fase 1 ou Fase 1/2 avaliem mais de um nível de dose, uma vez que a terapia foi projetada para ser um tratamento único. Tanto as doses baixas como as altas demonstraram ser seguras e eficazes em modelos animais pré-clínicos, e estamos inscrevendo participantes em ambas as doses ao mesmo tempo no teste.
• O grupo de dose elevada utilizará um regime de imunossupressão direcionado concebido para ajudar a evitar respostas imunitárias que foram observados nesta faixa de dose com outros tratamentos baseados em AAV, e o uso de corticosteróides para limitar os efeitos colaterais será reduzido.

A Neurogene anunciou anteriormente que a MHRA (regulador britânico) aprovou a autorização do teste clínico no Reino Unido; o que isso significa para famílias?

• A aprovação da MHRA para iniciar um teste clínico no Reino Unido permitirá que pacientes elegíveis do Reino Unido participem do teste clínico. Estes pacientes serão incluídos no número de pacientes do estudo globalmente (16 participantes).
• Os próximos passos são estabelecer o primeiro local de teste clínico no Reino Unido, o que pode levar vários meses.
• Outras comunicações serão compartilhadas quando o local do teste clínico estiver aberto e pronto para as famílias entrarem em contato.

Quais locais de testes clínicos estão abertos atualmente?

EUA: As famílias interessadas devem entrar em contato com um local de teste clínico que esteja atualmente se inscrevendo para expressar interesse.

– Hospital Infantil do Texas: NeurogeneRettStudy@BCM.edu

– Hospital Infantil de Boston: rettresearch@childrens.harvard.edu

– Hospital Infantil do Colorado: NeurogeneRettStudy@childrenscolorado.org

As famílias que vivem fora dos Estados Unidos ou do Reino Unido podem inscrever-se no teste clínico?

Dado que o número de participantes que se espera inscrever ainda é relativamente pequeno, espera-se que as famílias que se inscrevam nesta etapa sejam residentes dos Estados Unidos ou do Reino Unido.

Como a Neurogene pode ser contatada? A Neurogene está nas redes sociais?

As informações de contato da Neurogene são:

● Por telefone: +1-877-237-5020

● Pacientes e familiares podem entrar em contato conosco em: patientinfo@neurogene.com

● Os prestadores de cuidados de saúde podem contactar-nos em: medicalinfo@neurogene.com

● Nosso site é: www.neurogene.com

Estamos nas redes sociais nos seguintes canais:

● Página da Neurogene Inc. no Facebook: https://www.facebook.com/NeurogeneInc/

● Identificador da Neurogene Inc. X (anteriormente Twitter): https://twitter.com/NeurogeneInc/

● Perfil da Neurogene Inc. no LinkedIn: https://www.linkedin.com/company/NeurogeneInc

Cartas anteriores à comunidade da Síndrome de Rett, incluindo perguntas frequentes da comunidade, podem ser visualizadas em www.neurogene.com

Cordialmente,

Kimberly Trant

Diretora Executiva, Defesa e Engajamento do Paciente

Neurogene Inc.

29/fev/2024

O teste REVEAL em adolescentes e adultos prosseguirá para a etapa de altas doses após a aprovação do Comitê Independente de Monitoramento de Dados para iniciar o escalonamento da dose; aplicação no primeiro paciente na etapa dois (dose alta, 3 pacientes) deve acontecer no segundo trimestre de 2024

O teste REVEAL para adolescentes e adultos agora será expandido para os EUA (protocolo para maiores de 12 anos)

No teste pediátrico REVEAL o segundo paciente da etapa um (dose baixa) deve receber a aplicação no primeiro trimestre de 2024, após a aprovação do Comitê Independente de Monitoramento de Dados

No primeiro trimestre de 2024 será divulgada uma atualização dos dados clínicos disponíveis da etapa um concluída (dose baixa, 2 pacientes) no teste REVEAL em adolescentes e adultos; dados iniciais da primeira etapa do teste pediátrico REVEAL devem ser divulgados em meados de 2024; dados iniciais da etapa dois (dose alta) em ambos os testes são esperados para o segundo semestre de 2024

A Taysha Gene Therapies, uma empresa de terapia genética em estágio clínico focada no desenvolvimento e comercialização de terapias genéticas baseadas em AAV para o tratamento de doenças monogênicas graves do sistema nervoso central (SNC), anunciou hoje atualizações em seu programa TSHA-102 de avaliação clínica para o tratamento da síndrome de Rett. O Comitê Independente de Monitoramento de Dados (IDMC) aprovou a solicitação da empresa para prosseguir com o escalonamento da dose no teste REVEAL Fase 1/2 para adolescentes e adultos, permitindo o avanço antecipado para a etapa de alta dose de 1×1015 vg total. O IDMC também aprovou a aplicação no segundo paciente na etapa um (dose baixa) de 5,7×1014 vg total no teste pediátrico REVEAL Fase 1/2. As decisões seguem a revisão do IDMC dos dados clínicos disponíveis dos pacientes que receberam TSHA-102. A empresa também anunciou a expansão de seu teste REVEAL Fase 1/2 em adolescentes e adultos no Canadá para os Estados Unidos (EUA), após a apresentação do protocolo de teste em adolescentes e adultos ao regulador americano FDA (Food and Drug Administration).

“Ficamos bastante encorajados pelos dados iniciais de segurança e eficácia demonstrados até o momento com TSHA-102 e estamos satisfeitos por termos sido autorizados a administrar a dose do segundo paciente em nosso teste pediátrico REVEAL Fase 1/2. A aprovação do Comitê de Monitoramento para prosseguir com o aumento da dose no teste para adolescentes e adultos antes do planejado acelera nossa capacidade de informar ainda mais nosso desenvolvimento clínico e plano regulatório para a Parte B do estudo em pelo menos um trimestre”, disse Sean P. Nolan, presidente e CEO da Taysha. “Além disso, acreditamos que a expansão de nosso teste REVEAL em adolescentes e adultos no Canadá para os EUA apoiará ainda mais nosso objetivo de avaliar o TSHA-102 em uma ampla gama de idades e estágios de pacientes com Síndrome de Rett. Estamos satisfeitos com o progresso que fizemos e continuamos focados na avaliação do TSHA-102 como uma potencial opção de tratamento para pacientes e famílias que vivem com a Síndrome de Rett.”

Sobre os testes:

REVEAL Teste de fase 1/2 em adolescentes e adultos: um primeiro teste em humanos, aberto, randomizado, de escalonamento e expansão de dose avaliando a segurança e eficácia preliminar de TSHA-102 em adolescentes e mulheres adultas com 12 anos de idade ou mais velho com Síndrome de Rett devido à mutação no gene MECP2. O teste está sendo realizado no Canadá e EUA e o TSHA-102 é administrado como uma única injeção intratecal na região lombar. O escalonamento da dose avaliará dois níveis de dose de TSHA-102 sequencialmente. A dose máxima tolerada (MTD) ou dose máxima administrada (MAD) estabelecida na Parte A será então administrada durante a expansão da dose na Parte B do estudo.

• A etapa um (dose baixa, dois pacientes) é agora considerada completa.

• Atualização sobre os dados clínicos disponíveis da etapa um concluída de 5,7×1014 vg total deve ocorrer no primeiro trimestre de 2024.

• A aplicação no primeiro paciente da etapa dois (dose alta, 3 pacientes) de 1×1015 vg total deve ocorrer no segundo trimestre de 2024.

• Dados iniciais de segurança e eficácia da etapa dois (dose alta) são esperados para o segundo semestre de 2024.

REVEAL Teste Pediátrico de fase 1/2: um primeiro teste em humanos, aberto, randomizado, de escalonamento e expansão de dose avaliando a segurança e eficácia preliminar de TSHA-102 em mulheres pediátricas com síndrome de Rett devido a mutação no gene MECP2. O teste está ocorrendo nos EUA e foi aprovado no Reino Unido. O TSHA-102 é administrado como uma única injeção intratecal lombar. A Parte A do estudo se concentrará na determinação de dose máxima em pacientes de 5 a 8 anos de idade. A Parte B é a fase de expansão da dose e avaliará o TSHA-102 na dose máxima determinada na Parte A em duas faixas de idade (5-8 anos e 3-5 anos).

• A aplicação no segundo paciente na etapa um (dose baixa, 3 pacientes) de 5,7×1014 vg total deve ocorrer no primeiro trimestre de 2024.

• Dados iniciais de segurança e eficácia para a etapa um (dose baixa) são esperados para meados de 2024.

• Dados iniciais de segurança e eficácia da etapa dois (dose alta, 3 pacientes) de 1×1015 vg total são esperados no segundo semestre de 2024.

Sobre Taysha Gene Therapies

Taysha Gene Therapies tem a missão de erradicar doenças monogênicas do sistema nervoso central. Com um foco singular no desenvolvimento de medicamentos curativos, pretendemos traduzir rapidamente os nossos tratamentos do laboratório para a clínica. Combinamos a experiência comprovada de nossa equipe no desenvolvimento e comercialização de medicamentos para terapia genética com o programa de terapia genética mundialmente reconhecido da UT Southwestern. Juntos, aproveitamos a nossa plataforma totalmente integrada com o objetivo de melhorar drasticamente a vida dos pacientes. Mais informações estão disponíveis em www.tayshagtx.com.

Traduzido de www.tayshagtx.com

Recentemente temos publicado diversas notícias sobre as 2 terapias genéticas que estão em teste para Síndrome de Rett. Aqui trazemos um breve resumo das duas.

1) Taysha Gene Therapies

O que é: a terapia genética da Taysha para a Síndrome de Rett é chamada de TSHA-102. Ela fornece uma versão reduzida (“minigene”) do gene MECP2, fruto das pesquisas do Dr. Adrian Bird. A terapia genética é administrada por meio de uma injeção única no líquido espinhal. A terapia genética TSHA-102 inclui a tecnologia miRARE, projetada para regular a quantidade de proteína MECP2, que visa evitar a superexpressão.

Onde está: um teste clínico em mulheres adultas e adolescentes com 12 anos ou mais está sendo realizado em Montreal no Canadá. Um teste pediátrico acabou de ser iniciado nos EUA. O RUSH University Medical Center em Chicago é a primeira clínica a recrutar pacientes e estão previstos mais 7 locais de teste. A primeira fase do teste nos EUA envolverá seis crianças com idades entre 5 e 8 anos e testará dois níveis de dose diferentes. A segunda fase do teste ampliará a para faixa etária para incluir crianças com 3 a 8 anos, com um total de até 21 pacientes inscritos. Nesta segunda fase será aplicada a dose selecionada na primeira fase. A agência reguladora do Reino Unido também autorizou a realização de um teste clínico pediátrico no Reino Unido.

Progresso: a Taysha administrou a terapia genética ao primeiro paciente Rett da história no primeiro semestre de 2023, seguida por um segundo paciente adulto. Os primeiros dados preliminares dos dois primeiros participantes adultos sugerem melhorias iniciais com base nas avaliações relatadas pelo médico e pelo cuidador 12 semanas após a aplicação no caso do 1o paciente e 4 semanas após a aplicação para o 2o paciente. Também não foram observados eventos adversos graves. Agora em jan/24 a Taysha anunciou que aplicou a dose de teste no primeiro paciente pediátrico nos EUA.

2) Neurogene

O que é: a terapia genética da Neurogene NGN-401 administra um gene MECP2 completo através de uma única aplicação nos ventrículos do cérebro, em um esforço para maximizar o número de células cerebrais que recebem a terapia genética. NGN-401 emprega a tecnologia EXACT, que controla a quantidade de proteína MECP2 produzida pelo gene para evitar a superexpressão.

Onde está: este teste será conduzido nos centros especializados em Rett em Houston, Boston e Denver, sendo Houston o único local que está recrutando até o momento. A faixa etária para o ensaio é de 4 a 10 anos e espera-se inscrever um total de 5 crianças.

Progresso: a Neurogene anunciou em novembro de 2023 que aplicou a dose de teste nos dois primeiros pacientes pediátricos nos EUA. A empresa relata que a terapia genética foi bem tolerada. A Neurogene planeja reportar dados clínicos no quarto trimestre de 2024. No primeiro semestre deste ano a empresa planeja expandir para além de 5 pacientes e testar uma dose mais alta. A empresa também anunciou planos para iniciar um teste clínico no Reino Unido.

Prezados Líderes das Associações de Rett,

Escrevemos esta carta para fornecer uma atualização sobre o teste clínico de Fase 1/2 da Taysha para crianças do sexo feminino com Síndrome de Rett nos Estados Unidos (EUA), o Teste Pediátrico REVEAL.

Temos o prazer de anunciar que o Teste Pediátrico REVEAL está aberto para inscrições nos EUA. Detalhes sobre o teste e contato dos locais de teste estão disponíveis em https://clinicaltrials.gov/study/NCT06152237.

Recebemos diversas perguntas sobre o Teste Pediátrico REVEAL, que esperamos responder a seguir.

O que é o Teste Pediátrico REVEAL?

• O Teste Pediátrico REVEAL é um teste de Fase 1/2 projetado para avaliar se o TSHA-102, nossa terapia genética experimental, é segura, se é tolerável e se pode haver efeitos benéficos em mulheres entre 3 e 8 anos de idade com Síndrome de Rett.

Qual é a dose, ou quantidade, da terapia genética experimental que está sendo testada?

• O Teste Pediátrico REVEAL testará dois níveis de dose diferentes para determinar a dose apropriada para testes clínicos futuros.

Quantos participantes serão incluídos no Teste Pediátrico REVEAL?

• O teste tem duas partes – Parte A e Parte B.

Na Parte A, o teste avaliará os dois níveis de dose diferentes da terapia genética experimental em seis participantes de 5 a 8 anos com Síndrome de Rett. Os três primeiros participantes da Parte A receberão o primeiro nível de dose. Os próximos três participantes da Parte A receberão o segundo nível de dose.

Na Parte B, o estudo avaliará o nível de dose selecionado na Parte A do estudo. A Parte B incluirá até 21 participantes adicionais e será expandida para matricular crianças do sexo feminino com Síndrome de Rett com idade entre 3 e 8 anos.

Informações adicionais sobre a Parte B serão compartilhadas no futuro.

O Teste Pediátrico REVEAL está atualmente recrutando para a Parte A do estudo.

Qual é a terapia genética experimental da Taysha para a Síndrome de Rett (TSHA-102)?

• TSHA-102 consiste em uma forma em miniatura do gene MECP2 (miniMECP2) que é combinado com um elemento de controle chamado elemento auto-regulador responsivo ao miRNA (miRARE).

• O miRARE foi projetado para regular ou controlar a quantidade de proteína MeCP2 produzida para evitar superexpressão.

• O TSHA-102 é administrado através de uma injeção única no fluido espinhal na parte inferior das costas (região lombar).

Qual é o compromisso de tempo para participar do Teste Pediátrico REVEAL?

• A duração total do teste será de até seis anos para a maioria dos participantes.

• As visitas serão mais frequentes durante os primeiros três meses e depois serão reduzidas para duas vezes por ano.

• É importante notar que, embora os participantes sejam monitorados durante seis anos no teste, isso não significa que a Taysha deva esperar a conclusão do teste para iniciar discussões com reguladores e agências sobre um caminho potencial de aprovação para TSHA-102.

Quem pode ser elegível para o Teste Pediátrico REVEAL?

• É importante observar que, em última análise, o Investigador Principal (médico-chefe em cada local de teste clínico) decidirá a elegibilidade de um indivíduo para o teste clínico, não a Taysha.

• Os participantes devem ter diagnóstico genético de Síndrome de Rett, confirmando mutação no gene MECP2.

• Para a Parte A do estudo, os participantes devem ser meninas entre 5 e 8 anos de idade.

• As crianças que tomaram DAYBUE (trofinetide) podem ser elegíveis para participar. A equipe de estudo nos locais irá rever os critérios de elegibilidade específicos relacionados com a trofinetide com as famílias.

• Existem vários outros critérios que determinarão se uma criança é elegível para participar, e equipe de estudo nos locais irá revisar todos eles com as famílias.

As famílias que moram fora dos EUA serão elegíveis para participar do Teste Pediátrico REVEAL?

No Reino Unido (UK), Taysha espera receber resposta ao pedido que foi submetido à Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde (MHRA) para teste clínico do TSHA-102 em crianças do sexo feminino com Síndrome de Rett.

No Canadá a Taysha anunciou recentemente que a Health Canada concedeu aprovação para expandir o teste REVEAL em andamento com adultos para incluir mulheres com Síndrome de Rett com 12 anos ou mais.

Quem devo contatar para obter mais informações sobre o Teste Pediátrico REVEAL?

• As famílias interessadas em saber mais sobre o Teste Pediátrico REVEAL podem entrar em contato com um dos locais de testes clínico participantes.

• As informações de contato de cada centro de teste estão disponíveis em https://clinicaltrials.gov/study/NCT06152237.

Se você tiver alguma dúvida geral ou quiser entrar em contato com alguém da equipe de Assuntos do Paciente da Taysha, entre em contato com patientaffairs@tayshagtx.com.

Se o seu médico quiser entrar em contato com um membro da nossa equipe de Assuntos Médicos da Taysha, peça que entrem em contato com medinfo@tayshagtx.com.

Gostaríamos de agradecer a toda a comunidade Rett e aos grupos de defesa dos pacientes Rett pela sua contínua parceria. Gostaríamos também de agradecer aos indivíduos e famílias que optam por participar da pesquisa para ajudar a compreender melhor o potencial da terapia genética para a Síndrome de Rett.

Esperamos compartilhar mais informações em breve.

Cordialmente,

Equipe de Assuntos do Paciente Taysha

27 dezembro de 2023

A Neurogene , uma empresa fundada para levar medicamentos genéticos que mudam vidas a pacientes e famílias afetadas por doenças neurológicas raras, anunciou hoje a aplicação da dose de teste do NGN-401nas duas primeiras pacientes pediátricas com Síndrome de Rett em seu teste de Fase 1/2. A Síndrome de Rett é um distúrbio debilitante do neurodesenvolvimento, ligado ao cromossomo X, com necessidades médicas significativas não atendidas. Até o momento, o NGN-401 tem sido bem tolerado, sem sintomas emergentes do tratamento ou relacionados ao procedimento, e sem sinais de toxicidade de superexpressão.

NGN-401 é um candidato experimental à terapia genética para a Síndrome de Rett que utiliza como vetor um  vírus adeno-associado (AAV) propositalmente projetado e administrado para maximizar a atividade terapêutica, evitando toxicidades de superexpressão. NGN-401 fornece uma carga do gene MECP2 completo, numa abordagem ideal de substituição de genes. Além disso, o NGN-401 utiliza a tecnologia de regulação genética EXACT (Expression Attenuation via Construct Tuning), que entrega expressão MeCP2 altamente controlada e consistente célula por célula, evitando assim as toxicidades relacionadas à superexpressão – um risco associado à terapia genética convencional. Em estudos não-clínicos com NGN-401 em doses clinicamente relevantes, as características principais da Síndrome de Rett foram melhoradas e não foi observada toxicidade de sobreexpressão. Esses dados faziam parte do robusto pacote não-clínico que apoiou a decisão do regulador americano Food and Drug Administration (FDA) de permitir que a Neurogene avançasse diretamente para uma população pediátrica em seu primeiro teste em humanos. NGN-401 também recebeu designação de medicamento órfão, designação de doença pediátrica rara e designação de via rápida pelo FDA.

“Embora a terapia genética tenha provado ser uma ferramenta poderosa no arsenal de tratamento para uma série de condições genéticas devastadoras, a expressão transgênica altamente variável associada às terapias genéticas convencionais limitou sua aplicação em muitos distúrbios neurológicos complexos, especialmente na Síndrome de Rett, na qual a superexpressão do transgene MECP2 é tóxica”, disse Bernhard Suter, M.D., pesquisador principal do teste clínico de fase 1/2. “O NGN-401 tem sido bem tolerado até o momento nos dois primeiros pacientes tratados, consistente com as amplas margens de segurança estabelecidas em estudos não clínicos realizados em modelos animais e em primatas não-humanos normais.” 
 
Atualização sobre o teste clínico de fase 1/2  
O primeiro teste clínico de Fase 1/2 em humanos (NCT05898620) está avaliando NGN-401 em uma dose de 1 × 1015 genomas vetoriais totais para avaliar a segurança e tolerabilidade de NGN -401 em pacientes pediátricas do sexo feminino com idades entre 4 e 10 anos com Síndrome de Rett. NGN-401 é administrado como um tratamento único usando administração intracerebroventricular (ICV), que demonstrou maximizar a entrega do gene terapêutico MECP2 em áreas-chave do cérebro subjacentes à patobiologia da Síndrome de Rett. O NGN-401 de grau clínico para este teste foi fabricado nas instalações da Neurogene. Os primeiros dois pacientes foram administrados sequencialmente no terceiro e quarto trimestre de 2023 no Texas Children’s Hospital, um centro de pesquisa pediátrica reconhecido internacionalmente e afiliado ao Baylor College of Medicine. Daniel Curry, MD, diretor de Neurocirurgia Funcional e Cirurgia de Epilepsia do Texas Children’s Hospital e professor de Neurocirurgia e Cirurgia do Baylor College of Medicine, realizou o procedimento para administrar a terapia genética. O NGN-401 tem sido bem tolerado até o momento, sem sintomas emergentes do tratamento ou relacionados ao procedimento, e sem observações de superexpressão. Enquanto se aguarda a conclusão bem-sucedida da próxima revisão independente do Conselho de Monitoramento de Dados e Segurança do teste, a Neurogene espera aplicar a dose em um terceiro paciente no primeiro trimestre de 2024. Espera-se que o primeiro grupo contemple um total de cinco pacientes pediátricas do sexo feminino, com possibilidade de expansão após apresentação de de dados adicionais e aprovação pelas autoridades de saúde.

“O NGN-401 foi propositalmente projetado para oferecer um benefício terapêutico com o gene MECP2 completo, evitar a toxicidade associada à superexpressão e aproveitar a via de entrega intracerebroventricular para maximizar a biodistribuição da carga genética para áreas-chave do cérebro. Com base em pesquisas não clínicas, sabemos que a Síndrome de Rett é causada pela perda da função de MECP2 no cérebro e na medula espinhal e, portanto, acreditamos que fornecer uma expressão transgênica robusta nessas áreas é essencial para permitir um benefício clinicamente significativo ”, disse Rachel McMinn, Ph.D., fundadora e CEO da Neurogene. “Estamos encorajados pelo perfil de tolerabilidade observado em nossos dois primeiros pacientes pediátricos e esperamos coletar dados de acompanhamento suficientes em um número maior de pacientes para informar o potencial terapêutico do NGN-401, que acreditamos que poderia servir como a  melhor opção em terapia para Síndrome de Rett. Continuamos no caminho certo para relatar dados clínicos preliminares do primeiro grupo de pacientes neste teste no quarto trimestre de 2024, com dados adicionais de um número maior de pacientes esperados no segundo semestre de 2025.” McMinn acrescentou: “Em nome de toda a equipe da Neurogene, estendemos nossa gratidão a todos aqueles que tornaram este estudo possível, com agradecimento especial aos pacientes e suas famílias. A sua resiliência, coragem e apoio não só contribuem para o progresso desta investigação, mas também inspiram esperança em toda a comunidade da Síndrome de Rett. Juntos, temos o potencial de causar um impacto significativo na melhoria de muitas vidas afetadas por esta doença devastadora.” 

A Taysha Gene Therapies, uma empresa de terapia genética em estágio clínico focada no desenvolvimento e comercialização de terapias genéticas baseadas em adenovírus para o tratamento de doenças monogênicas do sistema nervoso central, relatou hoje os resultados financeiros do terceiro trimestre encerrado em 30 de setembro de 2023 e forneceram atualizações corporativas e clínicas.
“Antes de iniciar o teste clínico REVEAL, a expectativa de ver um benefício clínico em adultos com Síndrome de Rett no estágio quatro era baixa devido à progressão avançada e implacável da doença. Estamos altamente encorajados pelos dados positivos de 12 semanas do primeiro paciente adulto e pelos dados iniciais de quatro semanas do segundo paciente adulto no grupo de dose baixa de TSHA-102”, disse Sean P. Nolan, presidente e CEO da Taysha . “É importante ressaltar que a resposta foi observada em vários domínios clínicos em ambos os pacientes do estágio quatro, com diferentes gravidades de mutação genética e expressão fenotípica, incluindo função autonômica, socialização e habilidades motoras grossas e finas. Estas melhorias iniciais em ambos os pacientes, juntamente com a resposta sustentada até à semana 12 no primeiro paciente, apoiam o potencial transformador do TSHA-102 em múltiplos genótipos da Síndrome de Rett.”
Elsa Rossignol, Investigadora Principal do teste clínico REVEAL acrescentou: “Os dois pacientes adultos que receberam doses de TSHA-102 têm diferentes mutações em seu gene MECP2 que se manifestam em diferentes fenótipos e gravidade clínica. Após o tratamento, ambos os pacientes apresentaram melhora nos principais domínios clínicos que afetam as atividades da vida diária, incluindo arritmia respiratória, função autonômica, socialização e habilidades motoras grossas e finas. Ambos os pacientes apresentaram redução significativa na arritmia respiratória, com menos crises de apneia e hiperventilação, melhor movimentação dos membros e maior interesse na comunicação e atividades sociais. Além disso, a primeira paciente teve melhoras nos movimentos das pernas e conseguiu permanecer sentada sem ajuda por até 15 minutos, algo que não fazia há 15 anos. A função das mãos também melhorou, conseguindo agarrar objetos com a mão não dominante e transferi-los para a mão dominante pela primeira vez desde a infância. Após o tratamento, a postura, a marcha e a estabilidade do segundo paciente melhoraram, resultando em uma postura mais reta e movimentos mais suaves ao caminhar. A estereotipia manual também melhorou pela primeira vez desde a regressão aos três anos de idade: ela agora apresenta menos torção das mãos e as mãos estão frequentemente abertas e relaxadas, proporcionando novas oportunidades para o aprendizado de habilidades motoras finas. Além disso, as convulsões são muito menos frequentes. Sinto-me encorajada pelos primeiros sinais positivos e pela melhoria consistente observada em ambos os pacientes após o tratamento.”

Destaques clínicos recentes 
A terapia genética experimental TSHA-102 é projetada para fornecer uma cópia do gene MECP2 para as células afetadas. TSHA-102 usa uma nova tecnologia chamada miRARE, desenvolvida pela Dra. Sarah Sinnet e Dr.Steven Gray do UT Southwestern Medical Center, projetada para mediar os níveis de MECP2 no sistema nervoso célula por célula, sem risco de superexpressão.. O gene MECP2 funcional é inserido em um veículo de entrega, chamado vetor, que é então injetado por via intratecal no fluido espinhal na parte inferior das costas (região lombar). A partir daí a terapia genética é transportada por toda a medula espinhal e cérebro para que possa ser transferida para as células que precisam dela. O vetor utilizado é um vetor viral adeno-associado (AAV9) que não é conhecido por causar doenças em humanos e tem sido comumente usado e aprovado em outras investigações de terapias genéticas.
O TSHA-102 está sendo avaliado no teste clínico REVEAL Fase 1/2 para adultos, um primeiro estudo em humanos, aberto, randomizado, de escalonamento e expansão de dose no Canadá, avaliando a segurança e eficácia preliminar do TSHA-102 em mulheres adultas com Síndrome de Rett devido à mutação de perda de função MECP2.
Foram reportados os primeiros resultados do primeiro paciente (que apresenta uma grande deleção de MECP2; associada ao fenótipo grave) e do segundo paciente (que apresenta mutação missense MECP2; associada ao fenótipo mais leve) com deterioração motora tardia, estágio quatro, que receberam a terapia TSHA-102 no grupo de dose baixa:
O tratamento foi bem tolerado, sem eventos adversos graves emergentes do tratamento na avaliação de 20 semanas pós-tratamento para o paciente um e avaliação de seis semanas para o paciente dois.
Com base nas observações clínicas do investigador principal, ambos os pacientes demonstraram melhora em vários domínios clínicos, com melhorias sustentadas e novas no paciente um, 12 semanas após o tratamento, e melhorias iniciais no paciente dois, quatro semanas após o tratamento, incluindo:
a) Função autonômica: padrões respiratórios melhorados e qualidade/duração do sono (paciente um), convulsões reduzidas e padrões respiratórios melhorados (paciente dois)
b) Socialização: melhor interesse social e vocalização (paciente um) e melhor interesse social (paciente dois)
c) Habilidades motoras grossas: capacidade adquirida de sentar sem ajuda e mover as pernas (paciente um) e melhora da postura, marcha e estabilidade (paciente dois)
d) Habilidades motoras finas: função manual melhorada (paciente um) e melhora nas estereotipias manuais (paciente dois)
O Diário de Convulsões demonstrou eventos convulsivos comparáveis em relação ao valor basal até 20 semanas pós-tratamento no paciente um e eventos convulsivos reduzidos em relação ao valor basal até o dia 33 pós-tratamento para o paciente dois, com base no histórico médico relatado pelo cuidador.
As melhorias clínicas demonstradas em ambos os pacientes nas principais medidas de eficácia incluem:
Paciente um: melhora sustentada ao longo de 12 semanas no Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I), Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) e no Questionário de Comportamento da Síndrome de Rett (RSBQ), com novas melhorias na Avaliação do Comportamento Motor Revisado (R -MBA), Impressões Globais Parentais – Melhoria (PGI-I) e Escala de Função Manual da Síndrome de Rett (RSHFS)
Paciente dois: melhora quatro semanas após o tratamento em CGI-I, PGI-I, RSBQ e R-MBA
A tabela que acompanha este anúncio está disponível em: https://www.globenewswire.com/NewsRoom/AttachmentNg/9b39103b-685c-4849-9072-97f32658320c.
O Comitê Independente de Monitoramento de Dados (IDMC) autorizou a aplicação do TSHA-102 a um terceiro paciente adulto com base nos dados disponíveis.

Próximos marcos 
a) Aplicação no terceiro paciente adulto e conclusão da dosagem no grupo um (dose baixa) no teste clínico com adultos no Canadá prevista para o quarto trimestre de 2023/primeiro trimestre de 2024.
b) Atualizações adicionais sobre os dados clínicos disponíveis do grupo de dose baixa são esperadas para o primeiro trimestre de 2024
Aplicação no primeiro paciente pediátrico com Síndrome de Rett nos EUA prevista para o primeiro trimestre de 2024
c) Resposta do regulador do Reino Unido à solicitação de teste clínico clínico para TSHA-102 em pacientes pediátricos com Síndrome de Rett prevista para o final de 2023

Sobre Taysha Gene Therapies  
Taysha Gene Therapies tem a missão de erradicar doenças monogênicas do sistema nervoso central. Com um foco singular no desenvolvimento de medicamentos curativos, pretendemos traduzir rapidamente os nossos tratamentos do laboratório para a clínica. Combinamos a experiência comprovada de nossa equipe no desenvolvimento e comercialização de medicamentos para terapia genética com o programa de terapia genética mundialmente reconhecido da UT Southwestern. Juntos, aproveitamos a nossa plataforma totalmente integrada com o objetivo de melhorar drasticamente a vida dos pacientes. Mais informações estão disponíveis em www.tayshagtx.com.

Publicado em 14/11/2023 

A Universidade do Estado do Rio Grande do Norte (UERN) através da Diretoria de Ações Inclusivas (DAIN), realizou uma Roda de Conversa para o fechamento do I Simpósio Síndrome de Rett, no dia 31 de outubro de 2023 no Pátio da UERN que ressaltou o mês da conscientização sobre a Síndrome de Rett e chamou a atenção de toda a sociedade para a responsabilidade no que implica a promoção da saúde, o estímulo aos aprendizados, a pertinência da prática de cidadania para as pessoas com a Síndrome de Rett.

A Profa. Dra. Ana Lúcia Oliveira Aguiar, titular da Diretoria da DAIN/UERN destacou: “Fundamental uma inclusão includente para que todos(as) sejamos incluídos(as), na sociedade com a garantia da acessibilidade, respeito às diferenças, atenção e sensibilidade às famílias. Aplaudimos os trabalhos da Associação Brasileira de Síndrome de Rett (Abre-te) por todos os esforços que desenvolve em razão da efetivação de direitos das pessoas com Síndrome de Rett. No Dia 31 de outubro, no Pátio da Reitoria da UERN, contemplamos, com deferência, o amplo envolvimento da sociedade mossoroense às discussões sobre a Síndrome de Rett. Com a presença da representação da Reitoria/UERN, professor Dr. Jandson Dantas, Subchefe do gabinete, a coordenação dos trabalhos de fechamento do I Simpósio Síndrome de Rett, a Diretora do Semeando Inclusão, Rosângela Lima, representante da Associação Brasileira Síndrome de Rett, em Mossoró, Teresa Cristina Ferreira e as diversas parceiras institucionais das pessoas com deficiência que se fizeram presentes nesse momento.

Ainda, salientamos a importância das discussões com base na Legislação Brasileira para Pessoas com Deficiência e, para este momento, acentua a relevância da ampliação dos lugares de memória e protagonismo da pessoa com deficiência com ênfase, para este momento, na conscientização da população para Síndrome de Rett. Acentuamos a pertinência de reflexões sobre acessibilidade e quebra de barreiras atitudinais, conceituais, procedimentais por uma prática inclusiva e includente, cabe repisar, que perpasse por todas as práticas de inclusão.”

A professora Ana Lúcia Aguiar assinala que “a Lei Brasileira de Inclusão tem como base a Convenção Internacional sobre os Direitos das Pessoas com Deficiência e seu Protocolo Facultativo, ratificados pelo Congresso Nacional por meio do Decreto Legislativo Nº 186, de 9 de julho de 2008 e se constitui em um grande avanço para o cumprimento da efetivação dos direitos das pessoas com deficiência e acrescenta a Lei nº 13.146/2015 que institui o Estatuto da Pessoa com Deficiência.

Com pertinência, somam-se reflexões sobre espaços de aprendizagem ao se discutir os processos de (auto) formação e práticas educativas, as narrativas reflexivas de histórias de vida, as (auto) biografias, as identidades e memórias, a educação especial na perspectiva da educação inclusiva para pessoas com deficiência e o lugar da acessibilidade e efetivação de direitos.

A educação inclusiva significa educar todas e todas no respeito às diferenças, à diversidade, e que construamos e ampliemos a visão de mundo para às convivências plurais. A oportunidade de descobrir, de continuar perfazendo um caminho de valores das relações de vínculo fortalecedores do amanhã. O valor das relações é condição impar posto que envolve sentimentos guardiãs, forma socialmente produtora de alteridade e de laços sociais. Que o mês de outubro comemorativo à Sindrome de Rett permita em nossos corações alargamento diário do sabor doce e suave do lembrar por onde caminhemos, com quem caminhemos, e com quem construiremos alegrias, sonhos no prumo dos valores de respeito aos princípios da dignidade humana.

A Associação Brasileira Síndrome de Rett ressalta a Universidade do Estado do Rio Grande do Norte, seu acolhimento, sua sensibilidade e implicação com as pautas de inclusão da pessoa com deficiência. A Abre-te aplaude e agradece pelo debruçamento da UERN cujos ações estão permeados de responsabilidade social de uma universidade socialmente referenciada inclusiva e includente.

Fundamental construirmos uma inclusão includente para que todos e todas sejamos incluídos/as na sociedade com a garantia da acessibilidade, respeito às diferenças, atenção e sensibilidade. A educação inclusiva significa educar todas e todas no respeito às diferenças, à diversidade, e que construamos e ampliemos a visão de mundo para às convivências plurais, pois é oportunidade de descobrir, de continuar perfazendo um caminho de valores das relações de vínculo fortalecedores do amanhã. O valor das relações é condição impar posto que envolve sentimentos guardiãs, forma socialmente produtora de alteridade e de laços sociais. Com quem caminhemos, e com quem construiremos alegrias, sonhos no prumo dos valores de respeito aos princípios da dignidade humana.

14 de novembro, 2023

Escrevemos esta carta para compartilhar uma série de atualizações que a Taysha forneceu hoje em um comunicado à imprensa. Destacamos aqui os pontos principais:

• A Taysha compartilhou dados preliminares e provisórios dos dois primeiros participantes adultos que receberam a dose da terapia genética experimental TSHA-102 no Teste REVEAL para adultos
• O terceiro participante adulto do teste REVEAL no Canadá deverá receber a dose no quarto trimestre de 2023/primeiro trimestre de 2024
• A aplicação no primeiro participante pediátrico do Teste Pediátrico REVEAL nos Estados Unidos (EUA) é previsto para ocorrer no primeiro trimestre de 2024

O que é o Teste REVEAL para Adultos? 
• O Teste REVEAL para Adultos é um teste clínico de Fase 1/2 projetado para avaliar se o TSHA-102, terapia genética experimental para Síndrome de Rett, é segura, tolerável e se pode haver benefícios em mulheres adultas com 18 anos ou mais com Síndrome de Rett
• O teste também foi projetado para avaliar dois níveis de dose diferentes para determinar a quantidade ideal (dose mais alta tolerável) de TSHA-102
• O teste está sendo realizado atualmente no CHU Sainte-Justine, Centro Hospitalar Universitário Mãe e Criança em Montreal, Canadá

Quantos participantes foram administrados no teste REVEAL para adultos até o momento? 
Dois participantes receberam TSHA-102 no primeiro nível de dose.

Quando o terceiro participante receberá a dose no Teste REVEAL para Adultos? 
• O Comitê Independente de Monitoramento de Dados concedeu autorização para prosseguir com um terceiro participante com base nos dados disponíveis
• A aplicação está prevista para o quarto trimestre de 2023/primeiro trimestre de 2024 e completará a safra de dose baixa do estudo

Quais são as primeiras descobertas provisórias dos dois primeiros participantes que receberam doses de TSHA-102 no teste REVEAL para adultos? 
É importante reforçar que não podemos tirar quaisquer conclusões sobre os resultados provisórios de um teste clínico até que todos os indivíduos inscritos recebam a dose e sejam avaliados durante o teste e até que todos os dados tenham sido coletados e analisados. Tirar conclusões sobre dados provisórios pode não prever com precisão o risco/benefício total de um produto sob investigação.
• Não houve eventos adversos graves emergentes relacionados ao TSHA-102 em 20 semanas após a administração da dose no primeiro participante e em seis semanas após a administração de TSHA-102 no segundo participante
• Ambos os participantes mostraram melhorias iniciais com base em dados coletados de médicos e avaliações relatadas pelo cuidador nas 12 semanas (participante um) e nas quatro semanas (participante dois) após a administração de TSHA-102

O teste REVEAL para adultos ainda está recrutando participantes no Canadá? 
• O teste REVEAL para adultos está recrutando ativamente mulheres adultas com 18 anos ou mais com Síndrome de Rett
• O estudo está sendo realizado em Montreal, Canadá
• Mais detalhes sobre o teste clínico estão disponíveis em:  https://clinicaltrials.gov/study/NCT05606614

Quais são os planos de Taysha para um teste clínico para mulheres com síndrome de Rett nos Estados Unidos (EUA)? 
• O primeiro teste clínico nos EUA é chamado de Estudo Pediátrico REVEAL e estudará o TSHA-102 em crianças do sexo feminino de 5 a 8 anos de idade, com planos de expansão para crianças do sexo feminino de 3 a 8 anos de idade no futuro
• Detalhes adicionais sobre o teste clínico, incluindo critérios de inclusão e exclusão, número de participantes e locais de teste serão compartilhados em breve
• A aplicação no primeiro participante pediátrico do Teste Pediátrico REVEAL nos EUA é esperada no primeiro trimestre de 2024

Quais são os planos de Taysha para um teste clínico para mulheres com Síndrome de Rett no Reino Unido? 
Taysha apresentou um pedido de teste clínico à Agência Reguladora do Reino Unido para estudar TSHA-102 em crianças do sexo feminino com Síndrome de Rett e espera receber retorno até o final do ano de 2023

Como as famílias ou cuidadores podem entrar em contato com alguém da Taysha? 
Se as famílias ou cuidadores quiserem entrar em contato com alguém da equipe de Assuntos do Paciente da Taysha, entre em contato com patientaffairs@tayshagtx.com.

Gostaríamos de agradecer a toda a comunidade Rett e às associações pela sua parceria . Gostaríamos também de agradecer aos indivíduos e famílias que participaram do teste por contribuir para esta importante pesquisa para compreender melhor o potencial da terapia genética para Síndrome de Rett.

Esperamos compartilhar mais informações em breve.

Cordialmente,
Equipe de Assuntos do Paciente da Taysha

DAYBUE (Trofinetide) é o primeiro medicamento aprovado para o tratamento da Síndrome de Rett em crianças acima de 2 anos e adultos

Foi aprovado pelo FDA, órgão regulador americano, em março de 2023. E foi disponibilizado nos EUA em Abril/2023.

O Daybue foi desenvolvido inicialmente pela Neuren Pharmaceuticals, uma empresa australiana. Em 2018, a Acadia Pharmaceuticals firmou um contrato de licença exclusiva com a Neuren para o desenvolvimento e comercialização do trofinetide para o tratamento da Síndrome de Rett e outras indicações na América do Norte. A partir de 2019 a Acadia conduziu testes clínicos nos EUA e em 2022 solicitou a aprovação regulatória para comercializar o medicamento nos EUA. Em julho de 2023 o acordo da Acadia com a Neuren foi expandido para os demais países, desta forma a Acadia poderá comercializar o trofinetide no mundo todo. A Acadia divulgou em seu press release de jul/23 que seus planos são buscar a aprovação no Canadá até 2024; seguido  por Europa, Asia e posteriormente demais países. Não foi mencionada nenhuma data alvo para Brasil e demais países da America do Sul.

Teste clínico e resultados

DAYBUE foi testado anteriormente em vários ensaios clínicos em indivíduos com síndrome de Rett. Um ensaio clínico em adultos (iniciado em 2012) e um ensaio clínico em pediatria (iniciado em 2016) avaliaram sua segurança e tolerabilidade.

A aprovação do DAYBUE pela FDA é baseada no ensaio clínico LavenderTM, que começou em 2019 e avaliou 187 pacientes entre 5 e 20 anos por 12 semanas: 94 receberam o medicamento e 93 receberam placebo.  24 pacientes desistiram do teste ao longo do período de 12 semanas e 153 optaram por continuar recebendo o medicamento numa fase de extensão de 40 semanas. Destes 153, 46% desistiram de tomar o trofinetide ao longo do período de 40 semanas.

Os resultados do teste foram avaliados em 2 escalas: RSBQ e CGI. RSBQ é um questionário que respondido por cuidadores para avaliar comportamentos e características emocionais das pessoas com Rett. O CGI é um avaliação de melhora clínica respondida pela equipe clínica do paciente para avaliar a evolução da severidade dos sintomas.

O gráfico do RSBQ mostra uma melhora incremental de 3,2% nos pacientes que tomaram o medicamento vs. os que tomaram o placebo durante o teste.

Imagem extraída de https://reverserett.org/

Já a escala clínica de avaliação (CGI) mostra que 13% dos pacientes melhoraram bastante (vs 4,7% no placebo); 24,7% apresentaram melhoras pequenas (vs 10,5% no placebo) e 61% dos pacientes que receberam o trofinetide não apresentaram nenhuma melhora (vs. 81,4% no placebo).

Imagem extraída de https://reverserett.org/

Mecanismo de ação

O trofinetide é uma versão sintética de uma molécula natural conhecida como tripeptídeo glicina-prolina-glutamato (GPE) ou glicopromato. O glicopromato é um fragmento de proteína que se acredita diminuir a neuroinflamação e promover o desenvolvimento de conexões entre os neurônios no cérebro – um processo que é prejudicado em pacientes com Rett.

O mecanismo pelo qual o trofinetide exerce efeitos terapêuticos em pacientes com Síndrome de Rett é desconhecido. Em estudos com animais, o trofinetide demonstrou aumentar a ramificação de dendritos e os sinais de plasticidade sináptica.

Efeitos esperados

Participantes do teste relataram melhoras em sintomas comportamentais, de comunicação e físicos, como ser capaz de responder a uma escolha quando perguntado por seus pais, ou redução na estereotipia manual.

Efeitos colaterais reportados:

No estudo, os efeitos colaterais mais comuns foram diarreia (82%) e vômito (29%).

Diarréia e perda de peso são efeitos colaterais significativos, mas potencialmente controláveis.

A diarreia foi o efeito colateral mais comum. A maioria foi de gravidade leve a moderada. Metade dos pacientes teve diarreia persistente ou recorrência mesmo após interrupções, reduções ou adição de medicamentos antidiarreicos.

Além da diarreia, vômitos foram relatados em 29% dos pacientes que tomaram DAYBUE.

19% dos pacientes que receberam DAYBUE tiveram efeitos colaterais que levaram à desistência do estudo, com a maioria das desistências devido à diarreia.

Outras reações adversas reportadas foram: febre (9% vs 4% no placebo), convulsão (9% vs 6% no placebo), ansiedade (8% vs 1% no placebo), diminuição do apetite (8% vs 2% no placebo), fadiga (8% vs 2% no placebo) e nasofaringite (5% vs. 1% no placebo).

Dosagem

DAYBUE está disponível na forma de solução oral (200mg/mL).

O medicamento é uma solução líquida, administrada por via oral ou através de um tubo de gastrostomia e a dose varia de acordo com o peso do paciente.

Preço

A Acadia anunciou em seu webcast que o preço de tabela do DAYBUE é de US$ 21,10 por mL. Isso chega a US$9,5 mil por vidro de 450 mL. Dada a dosagem incluída nas informações de prescrição, o custo por paciente, dependendo do peso, será entre US$385 mil e US$924 mil por ano.

Quando o Daybue estará disponível no Brasil

Para que o medicamento possa ser comercializado no Brasil, ele precisa ser registrado na ANVISA. Quem solicita o registro é o laboratório que vai comercializar. Desta forma, precisamos aguardar a Acadia Pharmaceuticals solicitar o registro. Conforme informado acima a Acadia divulgou como prioridades Canadá, Europa e Asia. Brasil não está entre estas prioridades.

Uma vez que o medicamento seja registrado, visto que é um medicamento de alto custo, deveríamos pleitear a incorporação do medicamento pelo SUS e ANS.

Por enquanto o medicamento pode ser importado através de importação direta. Há diversas empresas especializadas neste serviço: Medex, Primedicin, Central Pharma, entre outras. Nestes casos basta o médico prescrever a medicação e a família ter recurso para pagar o medicamento. A assessoria faz todo o processo e o medicamento é entregue na casa da família.

Fontes: https://daybue.com; https://reverserett.org e demais notícias publicadas em https://abrete.org.br/pesquisas ao longo dos anos de realização dos testes.

Dados clínicos disponíveis dos dois pacientes adultos que receberam dose de TSHA-102 no primeiro grupo (dose baixa) serão discutidos durante a próxima teleconferência de resultados trimestrais após a revisão do Comitê Independente de Monitoramento de Dados (IDMC).

Aplicação no terceiro paciente adulto e conclusão da inscrição no grupo de dose baixa prevista para o quarto trimestre de 2023

Dosagem do primeiro paciente pediátrico com Síndrome deRett esperada para o primeiro trimestre de 2024

Taysha Gene Therapies, uma empresa de terapia genética focada no desenvolvimento e comercialização de terapias genéticas baseadas em adenovírus para o tratamento de doenças monogênicas do sistema nervoso central, anunciou hoje que o segundo paciente com Síndrome deRett foi administrado com a terapia experimental TSHA-102 no teste REVEAL Fase 1/2 para adultos no Canadá.

“A dosagem do segundo paciente adulto no teste REVEAL Fase 1/2 para adultos no Canadá marca um progresso importante na avaliação clínica contínua do TSHA-102 para a Síndrome deRett”, disse Sukumar Nagendran, M.D., presidente e chefe de P&D da Taysha. “O entusiasmo por uma potencial terapia modificadora da doença entre a comunidade da Síndrome de Rett é encorajador, e continuamos focados em avaliar ainda mais o potencial terapêutico do TSHA-102 em adultos e em expandir a avaliação clínica para pacientes pediátricos com esta doença devastadora. Esperamos relatar os dados clínicos iniciais sobre o segundo paciente adulto e fornecer uma atualização sobre o primeiro paciente adulto no grupo de dose baixa em nossa teleconferência de resultados trimestrais em meados de novembro, após a revisão prévia do IDMC.”

O TSHA-102 está sendo avaliado no teste REVEAL Fase 1/2 para adultos no Canadá, o primeiro estudo em humanos, aberto, randomizado, de escalonamento e expansão de dose que avalia a segurança e a eficácia preliminar do TSHA-102 em mulheres adultas com Síndrome de Rett devido à mutação no gene MECP2. TSHA-102 é administrado como uma única injeção intratecal lombar. O escalonamento da dose avaliará dois níveis de dose de TSHA-102 sequencialmente. A dose máxima tolerada ou dose máxima administrada estabelecida será então administrada durante a expansão da dose. Espera-se que a inscrição no grupo de dose baixa seja concluída no quarto trimestre de 2023 com a dosagem do terceiro paciente.

O teste REVEAL para adultos está sendo conduzido no CHU Sainte-Justine, o centro hospitalar universitário materno-infantil da Université de Montréal em Montreal, Canadá, sob a direção da investigadora principal Dra. Elsa Rossignol, M.D., FRCP, FAAP, professora associada de neurociência e pediatria no CHU Sainte. -Justine.

O regulador americano FDA autorizou o pedido de novo medicamento investigacional para TSHA-102 em pacientes pediátricos com Síndrome de Rett, e a empresa espera iniciar a aplicação no primeiro paciente pediátrico no primeiro trimestre de 2024. Além disso, a empresa enviou um pedido de teste clínico à Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde do Reino Unido (MHRA) para TSHA-102 em pacientes pediátricos com Síndrome de Rett e espera receber um retorno no segundo semestre de 2023.

Traduzido de www.globenewswire.com

Grande notícia para a comunidade internacional da Síndrome de Rett! A Acadia Pharmaceuticals anunciou em 13/jul/23 que adquiriu os direitos de disponibilização do Trofinetide para o tratamento da Síndrome de Rett em todo o mundo.

Este é um ponto de partida essencial para garantir que TODAS as famílias Rett tenham acesso a este tratamento. A Acadia já detém os direitos na América do Norte e obteve a aprovação do FDA em março para tornar o Trofinetide (sob o nome DAYBUE) comercialmente disponível para o tratamento de Rett nos Estados Unidos. Agora, com este acordo atualizado com a Neuren Pharmaceuticals, a Acadia pode começar a explorar oportunidades para disponibilizar o Trofinetide em todo o mundo.

Ainda que seja um primeiro passo crítico para alcançar a disponibilidade global, esse processo pode levar algum tempo e há muitas coisas indefinidas no momento. A Acadia pretende enviar um pedido de Novo Medicamento (NDS) para o Trofinetide no Canadá nos próximos 18 meses, com planos para a Europa, Ásia e outras regiões a serem anunciados em datas posteriores. 

Traduzido de www.rettsyndrome.org

Publicado em 13/07/2023

O tratamento a longo prazo com Anavex 2-73 (blarcamesine) forneceu reduções sustentadas na gravidade e progressão da doença para pacientes adultos com Síndrome de Rett, de acordo com os achados da extensão aberta – parte do teste de Fase 2.

As reduções foram significativamente maiores em pacientes que participaram desde o início do teste de Fase 2 (NCT03758924) em comparação com os pacientes que iniciaram o tratamento sete semanas depois, somente na parte da extensão.

A Anavex Life Sciences, quye desenvolveu o medicamento experimental, acredita que os dados indicam que o Anavex 2-73 não apenas alivia os sintomas, mas também pode modificar o curso da doença.

“Acreditamos que esses resultados clínicos promissores de longo prazo em pacientes adultos com Síndrome de Rett fornecem suporte adicional ao efeito benéfico de Anavex 2-73 para pacientes com síndrome de Rett”, disse Christopher U. Missling, PhD, presidente e CEO da Anavex, em um comunicado de imprensa da empresa.

Na Síndrome de Rett, as alterações no desenvolvimento do cérebro levam a sintomas neurológicos graves e progressivos, incluindo declínios nas habilidades verbais, perda de habilidades motoras, transtornos comportamentais e convulsões.

Restaurando a sinalização cerebral em pacientes com Rett
Anavex 2-73 é uma pequena molécula projetada para ativar uma proteína chamada receptor sigma-1 (SIGMAR1), que se acredita ser importante para manter um equilíbrio adequado da sinalização das células nervosas e promover a neuroplasticidade, o processo pelo qual o cérebro se adapta e religa em resposta a novas experiências.

Ao ativar o SIGMAR1, a Anavex acredita que o Anavex 2-73 ajudará a restaurar a sinalização cerebral normal em pacientes com Rett. A empresa espera que, em vez de apenas reduzir a gravidade dos sintomas, o medicamento experimental modifique a doença, o que significa que retardará a progressão da doença a longo prazo.

O Anavex 2-73 ganhou as designações de fast track, doença pediátrica rara e medicamento órfão nos EUA, todas destinadas a fornecer incentivos para ajudar a acelerar o desenvolvimento de um tratamento para aprovação regulatória.

O estudo de Fase 2 foi projetado para avaliar a segurança, tolerabilidade e eficácia do medicamento experimental entre 25 mulheres com Rett, com idades entre 18 e 45 anos, inscritas em locais nos EUA. Todos os participantes receberam Anavex 2-73 (5 mg) ou um placebo, tomado como um líquido oral diariamente durante sete semanas.

Os primeiros dados do teste mostraram que Anavex 2-73 foi bem tolerado e levou a reduções estatisticamente significativas e clinicamente relevantes na gravidade dos sintomas após sete semanas de tratamento.

Especificamente, 66,7% dos pacientes tratados experimentaram reduções significativas nas pontuações no Questionário de Comportamento da Síndrome de Rett (RSBQ), uma medida de gravidade da doença relatada pelo cuidador, em comparação com 10% do grupo placebo.

As pontuações na Escala de Melhoria da Impressão Clínica Global (CGI-I), uma medida clínica da gravidade da doença, também indicaram que mais pacientes no tratamento experimental (86,7%) tiveram melhorias sustentadas em comparação com aqueles em um placebo (40%).

Após a conclusão do teste, 24 das 25 participantes optaram por entrar em uma extensão de 12 semanas, na qual todos receberam Anavex 2-73. A extensão foi posteriormente estendida para 36 semanas, ou cerca de oito meses.

Os resultados agora mostram que os benefícios do Anavex 2-73 observados no estudo principal foram mantidos durante a extensão de 12 semanas, de acordo com a Anavex.

Os participantes originalmente designados para Anavex 2-73 no estudo principal continuaram a ver reduções nas pontuações do RSBQ até o final da extensão. Os pacientes que haviam recebido o placebo no início do teste e que passaram a receber o medicamento na fase de extensão aberta também começaram a ver melhorias. E os pacientes que sempre tomaram Anavex 2-73 desde o início do teste experimentaram reduções estatisticamente significativas na gravidade da doença em comparação com aqueles que começaram com placebo e depois fizeram a transição para o tratamento ativo. Além disso, a redução na taxa anual de progressão da doença entre o grupo de tratamento de longo prazo foi mais de três vezes maior do que nos pacientes que iniciaram o tratamento sete semanas depois.

Classificando um tratamento como terapia modificadora da doença
Tais observações são critérios-chave para classificar um tratamento como modificador da doença, de acordo com a empresa, que observou que os benefícios do Anavex 2-73 observados entre os pacientes que o utilizam desde o início do teste principal foram maiores do que o que poderia ser explicado por um tratamento que apenas alivia os sintomas.

Como tal, a Anavex acredita que o tratamento experimental provavelmente combinou efeitos sintomáticos e modificadores da doença.

Os dados do ensaio clínico Fase 3 AVATAR (NCT03941444), conduzido na Austrália e no Reino Unido, indicaram de forma semelhante que o Anavex 2-73 poderia aliviar com segurança a gravidade dos sintomas em mulheres com Rett.

A empresa planeja enviar as descobertas para publicação em uma revista científica.

A Anavex também está conduzindo um teste clínico de Fase 2/3 para testar a segurança e eficácia do Anavex 2-73 em crianças e adolescentes. O teste EXCELLENCE (NCT04304482) já concluiu a aplicação da dose em 92 meninas com Síndrome de Rett, com idades entre 5 e 17 anos, que haviam perdido a linguagem falada ou as habilidades motoras.

Os principais objetivos do teste são determinar a segurança do Anavex 2-73 nessa população de pacientes, bem como sua capacidade de aliviar a gravidade dos sintomas na escala RSBQ. Os resultados do teste pediátrico EXCELLENCE são esperados nos próximos meses.

“Estamos ansiosos pela publicação dos resultados do teste EXCELLENCE em pacientes pediátricos com síndrome de Rett”, disse Missling.

Traduzido de https://rettsyndromenews.com/

Publicado em 05/07/2023

A Anavex Life Sciences concluiu a aplicação da dose em todas as 92 meninas com Síndrome de Rett que participaram de um teste clínico que avaliou a segurança de seu medicamento Anavex 2-73 (blarcamesina).

Os dados principais deste teste de Fase 2/3 são esperados para a segunda metade do ano. O Anavex 2-73 visa aliviar os sintomas deste raro distúrbio do desenvolvimento neurológico.

“Gostaríamos de agradecer aos investigadores e coordenadores de centros clínicos, bem como a todas as famílias participantes, por sua dedicação a este teste clínico”, disse Christopher U. Missling, PhD, presidente e CEO da Anavex, em um comunicado à imprensa. Missling destacou que a Síndrome de Rett afeta “quase todos os aspectos da vida da criança”, e que a empresa está determinada a “continuar nosso programa de desenvolvimento acelerado de Anavex 2-73 (blarcamesine) para a Síndrome de Rett”.

A Síndrome de Rett causa mudanças na forma como o cérebro se desenvolve na primeira infância, resultando em graves problemas neurológicos e físicos. Afeta principalmente meninas e raramente ocorre em meninos. Os sintomas diferem de uma criança para outra e costumam piorar com o passar dos anos.

Uma pequena molécula, Anavex 2-73, foi projetada para funcionar ligando ou ativando uma proteína receptora no cérebro chamada receptor sigma-1, ou SIGMAR1. Ao ativar o SIGMAR1, espera-se que o Anavex 2-73 ajude a restaurar o equilíbrio no funcionamento das células cerebrais. Isso deve contribuir para a neuroplasticidade, a capacidade do cérebro de se reconectar e se adaptar.

O teste em andamento, denominado EXCELLENCE (NCT04304482), está testando o quão seguro e bem tolerado é o Anavex 2-73 versus um placebo em meninas com Síndrome de Rett que perderam a linguagem falada ou habilidades motoras. O estudo também está avaliando a eficácia da terapia, ou quão bem ela funciona entre o total de 92 participantes, com idades entre 5 e 17 anos.

As meninas foram aleatoriamente designadas para receber uma solução oral de Anavex 2-73 ou o placebo, e nem elas nem os pesquisadores sabiam qual tratamento foi dado a cada uma. Após 12 semanas, ou cerca de três meses, quando o período de tratamento termina, as meninas terão a possibilidade de entrar em um estudo de extensão open label de 48 semanas que avaliará os efeitos da terapia por cerca de um ano.

Além dos efeitos colaterais, os pesquisadores observarão mudanças na pontuação do Rett Syndrome Behavior Questionnaire (RBSQ), que avalia os desafios comportamentais, e na pontuação da Clinical Global Impression Improvement Scale (CGI-I), que mede a gravidade da doença, como medidas primárias de avaliação.

Antes de lançar o EXCELLENCE, a Avanex já havia concluído dois outros testes da terapia — em mulheres adultas com Rett: um estudo de Fase 2 (NCT03758924) conhecido como ANAVEX2- 73-RS-001 e um estudo de Fase 3 chamado AVATAR (NCT03941444).

Ambos os estudos mostraram que o Anavex 2-73 foi seguro e bem tolerado em mulheres com Rett e funcionou melhor do que um placebo para aliviar seus desafios comportamentais. Os resultados também mostraram que o tratamento reduziu a gravidade da doença e melhorou a qualidade de vida.

No início deste mês, o Anavex recebeu uma nova patente nos EUA para adicionar às anteriores já obtidas. Emitida pelo U.S. Patent and Trademark Office, a patente número 11.661.405 cobre o uso das formas cristalinas de Anavex 2-73, sua composição e métodos de preparação.

Esta nova patente relativa ao Anavex 2-73 é excepcionalmente importante para Anavex, porque todos os testes clínicos com Anavex 2-73 (blarcamesina) estão usando as formas cristalinas protegidas por patente como ingrediente farmacêutico ativo.

A patente, que expande a lista de formas cristalinas cobertas e seu uso em uma série de doenças, deve permanecer em vigor pelo menos até outubro de 2036.

Traduzido de Rett Syndrome News